긴 비코딩 RNA

Long non-coding RNA
다양한 종류의 긴 코딩 불가 RNA들.[1]

긴 비코딩 RNA(long ncRNA, lncRNA)는 RNA의 한 종류로,[2] 일반적으로 단백질로 번역되지 않는 200 뉴클레오티드 이상의 전사체로 정의됩니다.이 임의의 한계는 긴 ncRNA를 마이크로RNA(miRNA), 작은 간섭 RNA(siRNA), 파이위 상호작용 RNA(piRNA), 작은 핵자 RNA(snoRNA)[3] 및 기타 짧은 RNA와 구별합니다.일부 lncRNA가 작은 단백질 또는 마이크로펩티드를 암호화할 가능성이 있는 것으로 보고된 것을 고려하면, lncRNA의 최신 정의는 코딩 [4]능력이 없거나 제한된 200개 이상의 뉴클레오티드의 RNA 분자 클래스입니다.긴 개입/유전자간 비코딩 RNA(lincRNA)는 단백질 코딩 [5]유전자와 겹치지 않는 lncRNA의 시퀀스입니다.

긴 비코딩 RNA에는 유전자 간 lyncRNA, intronic ncRNA 및 감지 및 안티센스 sncRNA가 포함되며, 각각의 유형은 유전자 및 [1][3]엑손과 관련하여 서로 다른 유전적 위치를 보여줍니다.

풍부

2007년 한 연구는 인간 게놈 전체의 전사의 5분의 1만이 단백질 [6]코딩 유전자와 관련이 있다는 것을 발견했는데, 이는 코딩 RNA 서열보다 최소 4배 이상 긴 비 코딩을 나타냈습니다.FANTOM과 같은 대규모 보완 DNA(cDNA) 시퀀싱 프로젝트는 이 [7]전사의 복잡성을 보여줍니다.FANTOM3 프로젝트는 5' 캡핑, 스플라이싱 및 폴리아데닐화를 포함하여 메신저 RNA의 많은 서명을 담고 있지만 개방형 판독 프레임(ORF)[7]이 거의 또는 전혀 없는 ~35,000개의 비코딩 스크립트를 확인했습니다.이 숫자는 단일 톤 전사와 비-폴리아데닐화 전사를 많이 생략했기 때문에 보수적으로 낮은 추정치를 나타냅니다(타일 배열 데이터에 따르면 전사의 40% 이상이 비-폴리아데닐화됨).[8]이러한 cDNA 라이브러리 내에서 ncRNA를 식별하는 것은 단백질 코딩 전사체와 코딩되지 않은 전사체를 구별하는 것이 어려울 수 있기 때문에 어렵습니다.고환 [9]및 신경 조직이 어떤 조직 유형이든 가장 많은 [10]양의 긴 비코딩 RNA를 발현한다는 것이 여러 연구를 통해 제안되었습니다.FANTOM5를 사용하여, 27,919개의 긴 ncRNA가 다양한 인간 [11]소스에서 확인되었습니다.

양적으로 lncRNA는 [12][13]mRNA보다 ~10배 낮은 풍부도를 보여주는데, 이는 단백질 코딩 [14]유전자와 비교할 때 개별 세포에서 lncRNA 유전자의 발현 수준의 세포 간 변이가 더 높기 때문으로 설명됩니다.일반적으로 lncRNA의 대부분(~78%)은 mRNA의 [12]~19%와 대조적으로 조직 특이적인 특징을 갖습니다.인간 lncRNA 유전자의 3.6%만이 다양한 생물학적 맥락에서 발현되고 34%의 lncRNA 유전자는 적어도 하나의 생물학적 [15]맥락에서 높은 수준(lncRNA와 mRNA 모두의 상위 25%)으로 발현됩니다.더 높은 조직 특이성뿐만 아니라, lncRNA는 더 높은 발달 단계 특이성,[16] 그리고 인간[17] 신피질과 뇌의 다른 부분과 같은 조직에서 세포 아형 특이성을 가지고, 정확한 뇌의 발달과 [18]기능을 조절하는 것이 특징입니다.2022년, 기존 데이터베이스로부터 lncRNA를 종합적으로 통합한 결과,[19] 인간에게는 95,243개의 lncRNA 유전자와 323,950개의 전사체가 있음이 밝혀졌습니다.

포유류에 비해 식물에서 lncRNA의 유병률에 초점을 맞춘 연구는 상대적으로 적습니다.그러나 37종의 고등 식물과 6종의 조류를 고려한 광범위한 연구에서 인실리코 [20]접근법을 사용하여 최대 200,000개의 비코딩 스크립트를 확인했으며, 이는 또한 식물 lncRNA의 저장소인 관련 그린 비코딩 데이터베이스(GreeNC)를 설립했습니다.

게놈 조직

2005년에 포유류 게놈의 풍경은 유전자간 [7]공간의 긴 연장으로 분리된 수많은 전사의 '포커시'로 묘사되었습니다.일부 긴 ncRNA는 유전자간 신장 내에 위치하지만, 대부분은 단백질 코딩 [6]유전자를 종종 포함하는 중첩된 감각 및 안티센스 전사이며,[21] 이는 중첩된 이소형의 복잡한 계층을 생성합니다.이러한 전사 초점 내의 게놈 시퀀스는 종종 의미 및 안티센스[22] 방향의 여러 코딩 및 비코딩 스크립트 내에서 공유됩니다. 예를 들어, FANTOM2 내에서 절단된 코딩 시퀀스로 주석이 달린 8961개의 cDNA 중 3012개가 나중에 단백질 코딩 cDNA의 [7]진정한 ncRNA 변종으로 지정되었습니다.이러한 배열의 풍부함과 보존은 생물학적 관련성이 있음을 시사하지만, 이러한 초점의 복잡성은 쉬운 평가를 좌절시킵니다.

GENCODE 컨소시엄은 포괄적인 인간 lncRNA 주석 세트와 그 유전체 조직, 수정, 세포 위치 및 조직 발현 [10]프로필을 수집하고 분석했습니다.그들의 분석은 인간의 lncRNA가 두 개의 exon [10]전사에 대한 편견을 보여주고 있음을 보여줍니다.

식별 소프트웨어

이름. 분류군 웹 서버 저장소 입력파일 주모델/알고리즘 트레이닝세트 발행년도 언급
DeepPlnc 식물. DeepPlnc 서버 DeepPlnc FASTA 신경망 네. 2022 [23]
RNA삼바 모든. RNA삼바 RNA삼바 FASTA 신경망 네. 2020 [24]
LGC 식물,동물 LGC FASTA, BED, GTF ORF 길이와 GC 함량의 관계 아니요. 2019 [25]
CPAT 사람,파리,쥐,제브라피쉬 CPAT CPAT FASTA/침대 로지스틱 회귀 분석 네. 2013 [26]
와라 식물,인간,쥐,파리,지렁이 와라 와라 GTF 랜덤 포레스트 네. 2017 [27]
CNCI 식물,동물 NA FASTA, GTF 서포트 벡터 머신 아니요. 2013 [28]
플렉 척추동물 NA 플렉 FASTA 서포트 벡터 머신 아니요. 2014 [28]
FEELNC 모든. NA FEELNC FASTA, GTF 랜덤 포레스트 네. 2017 [29]
PhyloCSF 척추동물, 파리, 모기, 효모, 벌레 NA FASTA 계통발생 코돈 모형 네. 2011 [30]
갸름한 모든. NA 갸름한 FASTA, BED 진화 보존 네. 2016 [31]

번역.

lncRNA가 잘못 표기되었고 실제로 단백질을 암호화하는지에 대한 상당한 논쟁이 있었습니다.몇몇 lncRNA는 생물학적으로 중요한 [32][33][34]기능을 가진 펩타이드에 대해 실제로 암호화하는 것으로 밝혀졌습니다.리보솜 프로파일링 연구에 따르면 주석이 달린 lncRNA의 40%에서 90% 정도가 실제로 [35][36]번역되어 있지만 리보솜 프로파일링 데이터를 [37]분석하는 정확한 방법에 대해서는 이견이 있습니다.또한, lncRNA에 의해 생성되는 다수의 펩타이드는 생물학적 [36]기능이 없고 매우 불안정할 수 있다고 생각됩니다.

보존.

lncRNA 보존에 대한 초기 연구는 등급별로 보존된 시퀀스 [38]요소에 대해 풍부해지고 치환 및 삽입/삭제율이[39] 고갈되었으며 희귀 주파수 [40]변형에서 고갈되었으며 이는 lncRNA 기능을 유지하는 정제 선택을 나타냄을 나타냅니다.그러나, 척추 lncRNA에 대한 추가적인 조사는 lncRNA가 순차적으로 보존되는 반면 [41][42][9]전사에서는 보존되지 않는다는 것을 밝혀냈습니다.즉, 인간 lncRNA의 서열이 다른 척추동물 종에 보존된 경우에도, 종종 직교 게놈 영역에서 alncRNA의 전사가 존재하지 않습니다.어떤 사람들은 이러한 관찰이 대부분의 lncRNA의 [43][44][45]비기능성을 시사한다고 주장하는 반면, 다른 사람들은 이러한 관찰이 빠른 종별 적응 [46]선택을 나타낼 수 있다고 주장합니다.

lncRNA 전사 회전율이 처음 예상보다 훨씬 높지만, 여전히 수백 개의 lncRNA가 염기서열 수준에서 보존된다는 점에 유의해야 합니다.유전자의 전체 길이에 걸쳐 강력한 서열 보존을 갖는 lncRNA, 전사본의 일부(예를 들어, 5' 말단, 스플라이스 부위)만이 보존되는 lncRNA, 등을 포함하여 lncRNA 사이에서 볼 수 있는 다양한 범주의 선택 서명을 묘사하기 위한 몇 가지 시도가 있었습니다.유전체의 합성 영역에서 전사되지만 인식 가능한 서열 [47][48][49]유사성이 없는 lncRNA.또한, lncRNA에서 보존된 2차 구조를 확인하려는 시도가 있었지만, 이러한 연구들은 현재 [50][51]상반된 결과에 자리를 내주고 있습니다.

기능들

포유류에 있는 긴 비코딩 RNA의 대부분이 [52][53]기능적일 가능성이 있다는 축적된 증거에도 불구하고, 비교적 적은 비율만이 생물학적으로 관련이 있는 것으로 증명되었습니다.일부 lncRNA는 LncRNAdb(lncRNA를 [54][55]설명하는 문헌 데이터베이스)에서 기능적으로 주석이 달렸으며, 대부분의 lncRNA는 인간에서 설명되었습니다.실험적 증거를 가진 2600개 이상의 인간 lncRNA가 LncRNAWiki(인간 lncRNA의 [56]커뮤니티 큐레이션을 위한 위키 기반의 공개 편집 및 오픈 콘텐츠 플랫폼)에서 커뮤니티 큐레이션되었습니다.문헌에 기초한 lncRNA의 기능적 메커니즘의 큐레이션에 따르면, lncRNA는 ceRNA 조절, 전사 조절 및 후성유전학적 [56]조절에 관여하는 것으로 광범위하게 보고되고 있습니다.추가적인 대규모 염기서열 분석 연구는 lncRNA로 생각되는 많은 전사체가 실제로 [57]단백질로 번역될 수 있다는 증거를 제공합니다.

유전자 전사의 조절에 있어서

유전자 특이 전사에서

진핵생물에서 RNA 전사는 엄격하게 조절되는 과정입니다.비코딩 RNA는 유전자 [58]발현을 조절하기 위해 전사 조절제, RNA 중합효소(RNAP) II, 심지어 DNA 듀플렉스를 대상으로 하여 이 과정의 다양한 측면에 작용합니다.

NcRNA는 그들 스스로가 공동 조절자로 기능하는 것, 전사 인자 활성을 수정하는 것, 또는 공동 조절자의 연관성과 활성을 조절하는 것을 포함한 여러 메커니즘에 의해 전사를 조절합니다.예를 들어, 비코딩 RNA Evf-2는 전뇌 발달 [59][60]및 신경 발생에 중요한 역할을 하는 호메오박스 전사 인자 Dlx2에 대한 공동 활성화제로서 기능합니다.소닉 고슴도치는 [59]전뇌 발달 동안 Dlx5 유전자와 Dlx6 유전자 사이에 위치한 초보존된 요소로부터 Evf-2의 전사를 유도합니다.그런 다음 Evf-2는 Dlx2 전사 인자를 동일한 초보존 원소로 모집하고, 이에 따라 Dlx2는 Dlx5의 발현을 유도합니다.포유류 게놈 내에 전사되고 강화 기능을 충족하는 다른 유사한 초보존 또는 고도로 보존된 요소의 존재는 Evf-2가 척추동물 [61][62]성장 동안 복잡한 발현 패턴을 갖는 발달 유전자를 조절하는 일반화된 메커니즘을 설명할 수 있음을 시사합니다.실제로 유사한 비부호화 초보존 요소의 전사 및 발현은 인간 백혈병에서 비정상적이고 대장암 세포의 세포 자멸에 기여하는 것으로 나타나 종양 [63][64]발생에 대한 관여를 시사했습니다.

로컬 ncRNA는 또한 인접한 단백질 코딩 유전자 발현을 조절하기 위한 전사 프로그램을 모집할 수 있습니다.예를 들어, 근처의 단백질 코딩 유전자와 반대 방향으로 전사되는 발산성 lncRNA는 (포유동물 유전체에서 총 lncRNA의 약 20%) 만능 [65]세포에서 근처의 필수 발달 조절 유전자의 전사를 조절할 가능성이 있습니다.

RNA 결합 단백질 TLS는 억제된 유전자 표적인 사이클린 D1에 CREB 결합 단백질과 p300 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 활성을 억제합니다.사이클린 D1의 프로모터에 대한 TLS의 모집은 낮은 수준에서 발현되고 DNA [66]손상 신호에 반응하여 5'개의 조절 영역에 연결된 긴 ncRNA에 의해 지시됩니다.또한, 이러한 국소 ncRNA는 TLS의 활성을 조절하기 위한 리간드로서 협력적으로 작용합니다.넓은 의미에서, 이 메커니즘은 세포가 포유동물 프로테옴 내에서 가장 큰 부류 중 하나를 구성하는 RNA 결합 단백질을 이용하고 전사 프로그램에서 그 기능을 통합할 수 있도록 합니다.초기의 긴 ncRNA는 CREB 결합 단백질의 활성을 증가시키고, 이는 다시 그 ncRNA의 [67]전사를 증가시키는 것으로 나타났습니다.Apolipoprotein A1(APOA1)의 안티센스 방향의 alncRNA가 후생유전학적 [68]변형을 통해 APOA1의 전사를 조절한다는 연구결과가 나왔습니다.

최근의 증거는 X-불활성화에서 탈출하는 유전자의 전사가 탈출하는 [69]염색체 도메인 내에서 긴 코딩하지 않는 RNA의 발현에 의해 매개될 수 있다는 가능성을 제기했습니다.

기초 전사 기계의 조정

NcRNA는 또한 모든 [58]유전자의 RNAP II 전사에 필요한 일반적인 전사 인자를 대상으로 합니다.이러한 일반적인 요인에는 프로모터 상에 조립되거나 전사 신장과 관련된 개시 복합체의 구성 요소가 포함됩니다.디하이드로폴산 환원효소(DHFR) 유전자의 상류단소 프로모터로부터 전사된 ncRNA는 전사 보조인자 TFIIB의 [70]결합을 방지하기 위해 DHFR의 주요 프로모터 내에서 안정적인 RNA-DNA 삼중 복합체를 형성합니다.유전자 발현을 조절하는 이 새로운 메커니즘은 진핵 [71]염색체에 수천 개의 RNA-DNA 삼중 복합체가 존재하기 때문에 촉진제 사용을 조절하는 광범위한 방법을 나타낼 수 있습니다.U1 ncRNA는 TFIIH에 결합하고 자극하여 RNAP [72]II의 C 말단 도메인을 인산화함으로써 전사를 유도할 수 있습니다.대조적으로, ncRNA 7SK는 HEXIM1/2와 함께 PTEFb가 RNA [72][73][74]II의 C-말단 도메인을 인산화하는 것을 방지하는 비활성 복합체를 형성하여 스트레스 조건에서 글로벌 신장을 억제함으로써 전사 신장을 억제할 수 있습니다.개별 발기인들의 특정한 조절 방식을 우회하는 이러한 예들은 유전자 발현의 세계적인 변화에 빠르게 영향을 미치는 수단을 제공합니다.

글로벌 변화를 신속하게 조정할 수 있는 능력은 코딩하지 않는 반복 시퀀스의 빠른 표현에서도 볼 수 있습니다.인간의 짧은 산재 핵 (SINE) Alu 요소와 마우스의 유사한 B1 및 B2 요소는 각각 [75][76]인간 게놈의 ~10%와 마우스 게놈의 ~6%를 구성하는 게놈 내에서 가장 풍부한 이동 요소가 되는 데 성공했습니다.이러한 원소들은 열 [77]충격과 같은 환경적 스트레스에 반응하여 RNAP III에 의해 ncRNA로 전사되며, 여기서 이들은 높은 친화성으로 RNAP II에 결합하고 활성화된 개시 전 [78][79][80][81]복합체의 형성을 방지합니다.이것은 [78][81]스트레스에 반응하여 유전자 발현을 광범위하고 신속하게 억제할 수 있게 해줍니다.

Alu RNA 전사체 내의 기능적 서열의 해부는 단백질 전사 [82]인자의 도메인 조직과 유사한 모듈 구조의 초안을 작성했습니다.Alu RNA는 두 개의 '팔'을 포함하고 있으며, 각각은 하나의 RNA II 분자와 시험관 내 [81]RNA II 전사 억제를 담당하는 두 개의 조절 도메인을 결합시킬 수 있습니다.이 두 개의 느슨하게 구조된 도메인은 그들의 억제 역할을 부여하기 위해 심지어 B1 요소와 같은 다른 [81]ncRNA에 연결될 수도 있습니다.포유류 게놈 전체에 걸쳐 Alu 요소 및 유사한 반복 요소의 풍부 및 분포는 부분적으로 이러한 기능적 도메인이 진화 동안 다른 긴 ncRNA로 공동 채택되는 것에 기인할 수 있으며, 기능적 반복 시퀀스 도메인의 존재는 Kcnq1ot1을 포함한 여러 알려진 긴 ncRNA의 공통적인 특성입니다.Xlsirt랑 Xist.[83][84][85][86]

열 충격 이외에도, 일부 암세포에서[88] 바이러스[87] 감염과 같은 세포 스트레스 동안 유전자 발현에 대한 글로벌 변화를 유사하게 조절할 수 있는 SINE 요소(Alu, B1 및 B2 RNA 포함)의 발현이 증가합니다.Alu와 B2 RNA가 RNA II에 직접 결합하는 능력은 [79][81]전사를 억제하는 광범위한 메커니즘을 제공합니다.그럼에도 불구하고, 열 [81]충격 유전자와 같이 유도가 진행되는 유전자의 활성화된 촉진제에서 Alu 또는 B2 RNA가 발견되지 않는 이러한 전역적 반응에 대한 구체적인 예외가 있습니다.개개의 유전자를 일반화된 억제로부터 제외시키는 이 추가적인 조절 계층은 또한 긴 ncRNA, 열충격 RNA-1(HSR-1)을 포함합니다.HSR-1은 포유동물 세포에 비활성 상태로 존재하지만 스트레스가 발생하면 활성화되어 열충격 [89]유전자의 발현을 유도한다고 주장했습니다.이 활성화는 상승하는 온도에 대응하여 HSR-1의 입체구조 변화를 포함하며, 열 충격 [89]유전자의 발현을 삼량화하고 유도하는 전사 활성화기 HSF-1과의 상호작용을 허용합니다.넓은 의미에서, 이 예들은 Alu 또는 B2 RNA가 일반적인 유전자 발현을 억제하는 반면, 다른 ncRNA는 특정 유전자의 발현을 활성화하는 ncRNA 내에 중첩된 조절 회로를 보여줍니다.

RNA 중합효소 III에 의해 전사됨

일반적인 전사 인자 또는 RNAP II 그 자체와 상호 작용하는 ncRNA 중 많은 수(7SK,[90] Alu 및 B1 및 B2 RNA 포함)가 RNAP III에 의해 전사되어 조절되는 RNAP II에서 그들의 발현을 분리합니다.RNAAP III는 또한 tRNA, 5S rRNA [90]및 snRNA와 같은 하우스키핑 ncRNA 유전자 외에도 BC2, BC200 및 일부 마이크로RNA 및 snoRNA와 같은 다른 ncRNA를 전사합니다.RNAP II 의존적 대응물을 조절하는 RNAP III 의존적 ncRNA 전사체의 존재는 단백질 코딩 유전자에 대한 서열 상동성과 함께 RNAP III에 의해 전사된 ncRNA 세트의 발견에 의해 뒷받침됩니다.이로 인해 저자들은 'cogene/gene' 기능적 [91]조절 네트워크를 확인하게 되었고, 이들 ncRNA 중 하나인 21A가 트랜스에서 안티센스 파트너 유전자인 CENP-F의 발현을 조절한다는 것을 보여줍니다.

전사 후 조절에서

전사를 조절하는 것 외에도, ncRNA는 전사 후 mRNA 처리의 다양한 측면을 조절합니다.마이크로RNA 및 snoRNA와 같은 작은 조절 RNA와 유사하게 이러한 기능은 종종 표적 mRNA와 상호보완적인 염기쌍을 포함합니다.상보적 ncRNA와 mRNA 사이의 RNA 이중체 형성은 트랜스액티브 인자를 결합하는 데 필요한 mRNA 내의 핵심 요소를 마스킹하여, 잠재적으로 mRNA 전 처리 및 스플라이싱, 운반, 번역 및 [92]분해를 포함한 전사 후 유전자 발현의 모든 단계에 영향을 미칠 수 있습니다.

스플라이싱

mRNA의 접합은 mRNA의 번역을 유도하고 암호화하는 단백질의 레퍼토리를 기능적으로 다양화할 수 있습니다.Zeb2 mRNA는 5'의 유지가 필요합니다.효율적인 [93]번역을 위해 내부 리보솜 진입 사이트를 포함하는 UTR Intron.인트론의 보존은 인트론 5의 스플라이스 [93]부위를 보완하는 안티센스 기록의 표현에 따라 달라집니다.따라서 안티센스 전사체의 이소성 발현은 스플라이싱을 억제하고 중간엽 발달 동안 Zeb2 mRNA의 번역을 유도합니다.마찬가지로, 중첩된 안티센스 Rev-ErbAa2 전사체의 발현은 갑상선 호르몬 수용체 ErbAa2 mRNA의 대체 접합을 제어하여 두 개의 길항성 동형체를 [94]형성합니다.

번역중

NcRNA는 또한 시냅스 활성에 반응하여 mRNA의 수지상 또는 축삭 번역이 시냅스 가소성의 변화와 뉴런 네트워크의 리모델링에 기여하는 뉴런에서 특히 착취되는 특성인 번역 중에 추가적인 조절 압력을 가할 수 있습니다.이전에 tRNA로부터 유래된 RNAP III 전사된 BC1 및 BC200 ncRNA는 [95][96]각각 마우스 및 인간 중추신경계에서 발현됩니다.BC1 발현은 시냅스 활성 및 시냅스 생성에 반응하여 유도되며,[97] 특히 뉴런의 덴드라이트를 대상으로 합니다.BC1과 다양한 뉴런 특이적 mRNA의 영역 사이의 서열 상보성은 또한 표적 [98]번역 억제에서 BC1의 역할을 제안합니다.실제로 최근[99] BC1이 선조체에서 도파민 D2 수용체 매개 전달의 효율성을 조절하기 위해 덴드라이트의 번역 억제와 관련이 있다는 것이 밝혀졌고 BC1 RNA가 삭제된 쥐는 탐색이 감소하고 [100]불안감이 증가하는 행동 변화를 보입니다.

insiRNA-directed 유전자

단일 가닥 RNA 내에서 핵심 요소를 마스킹하는 것 외에도, 이중 가닥 RNA 듀플렉스의 형성은 드로소필라 및 마우스 [101]난모세포에서 내인성 siRNA(endo-siRNA)의 생성을 위한 기질을 제공할 수 있습니다.안티센스 또는 전사체 사이의 반복 영역과 같은 상보적 서열의 어닐링은 Dicer-2에 의해 엔도-siRNA로 처리될 수 있는 RNA 듀플렉스를 형성합니다.또한, 확장된 분자 내 헤어핀을 형성하는 긴 ncRNA는 siRNA로 가공될 수 있으며, 이는 [102]esi-1 및 esi-2 전사체에 의해 명백하게 예시됩니다.이러한 전사체로부터 생성된 엔도-siRNA는 생식선의 게놈 내에서 이동성 트랜스포손 요소의 확산을 억제하는데 특히 유용한 것으로 보입니다.그러나 안티센스 전사체 또는 유사 유전자로부터 엔도-siRNA의 생성은 또한 Xist 및 Tix에 [103]의해 예시된 바와 같이 다양한 모드의 길고 짧은 RNA 조절을 통합하는 중요한 노드로 작용하는 RISC 이펙터 복합체를 통해 기능적 대응물의 표현을 침묵시킬 수 있습니다(위 참조).

후성유전학적 조절에서

히스톤과 DNA 메틸화, 히스톤 아세틸화 및 스모일화를 포함한 후생유전학적 변형은 염색체 생물학의 많은 측면에 영향을 미치며, 주로 광범위한 염색체 [104][105]도메인을 개조하여 많은 수의 유전자를 조절하는 것을 포함합니다.RNA가 [106][107]크로마틴의 필수적인 구성 요소라는 것은 한동안 알려져 왔지만, 우리가 RNA가 크로마틴 [108][109][110]변형 경로에 관여하는 수단을 이해하기 시작한 것은 최근의 일입니다.예를 들어, Oplr16은 염색체 내 루프 및 DNA 디메틸라아제 TET2의 [111]모집을 조정함으로써 줄기세포 핵심 인자의 활성화를 후성적으로 유도합니다.

드로소필라(Drosophila)에서, 긴 ncRNA는 삼흉 단백질 Ash1의 염색질 변형 기능을 Hox 조절 [110]요소로 모집하고 지시함으로써 호메오틱 유전자인 Ubx의 발현을 유도합니다.포유류에서도 유사한 모델이 제안되었는데, 강력한 후생유전학적 메커니즘은 인간 발달 [112][109]전반에 걸쳐 지속되는 Hox 유전자의 배아 발현 프로필의 기초가 된다고 생각됩니다.실제로, 인간 Hox 유전자는 인간 발달의 공간적 및 시간적 축을 따라 순차적으로 발현되는 수백 개의 ncRNA와 관련이 있으며, 차등 히스톤 메틸화 및 RNA 중합 접근성의 [109]염색질 도메인을 정의합니다.HOXC locus에서 유래한 하나의 ncRNA, HOTAIR은 크로마틴 트리메틸화 상태를 변경함으로써 HOXD locus의 40kb에 걸친 전사를 억제합니다.HOTAIR는 Polycomb chromatin remodeling complex의 작용을 트랜스로 지시하여 세포의 후생유전학적 상태와 그에 따른 유전자 발현을 조절함으로써 이를 달성하는 것으로 생각됩니다.Suz12, EZH2 및 EED를 포함한 폴리콤 복합체의 구성요소는 HOTAIR 및 아마도 유사한 다른 [113][114][115]ncRNA를 잠재적으로 결합시킬 수 있는 RNA 결합 도메인을 포함합니다.이 예는 ncRNA가 특정 유전체 로키로 단백질을 수정하는 일반적인 염색체 스위트의 기능을 모집하는 광범위한 주제를 잘 보여주며, 최근 발표된 유전체 [105]지도의 복잡성을 강조합니다.실제로 단백질 코딩 유전자와 관련된 긴 ncRNA의 보급은 개발 중 유전자 발현을 조절하는 염색체 변형의 국소화된 패턴에 기여할 수 있습니다.예를 들어,[116] 대부분의 단백질 코딩 유전자는 암에서 후생유전학적 메커니즘에 의해 자주 침묵되는 많은 종양 억제 유전자를 포함하여 안티센스 파트너를 가지고 있습니다.최근의 연구는 백혈병에서 [116]p15 유전자와 안티센스 ncRNA의 역발현 프로파일을 관찰했습니다.상세한 분석은 p15 안티센스 RNA(CDKN2BAS)가 알려지지 않은 메커니즘에 의해 p15의 헤테로크로마틴 및 DNA 메틸화 상태의 변화를 유도할 수 있었고, 이로 인해 p15 [116]발현을 조절할 수 있음을 보여주었습니다.따라서, 관련 안티센스 ncRNA의 잘못된 발현은 결과적으로 암에 기여하는 종양 억제 유전자를 침묵시킬 수 있습니다.

각인

ncRNA에 의한 염색질 변형의 많은 새로운 주제들은 각인 현상 내에서 처음으로 명백해졌는데, 이로 인해 유전자의 한 개의 대립 유전자만 모체 또는 부계 염색체에서 발현됩니다.일반적으로, 각인된 유전자들은 염색체 상에 함께 모여 있는데, 이는 각인 메커니즘이 개별 유전자가 아닌 지역 염색체 도메인에 작용한다는 것을 암시합니다.이러한 클러스터는 또한 동일한 [117]대립유전자에 대한 연결된 단백질 코딩 유전자의 억제와 표현이 상관관계가 있는 긴 ncRNA와 종종 관련되어 있습니다.실제로 ncRNA Kcnqot1과 Igf2r/Air가 [118]임프린팅을 연출하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 세부 분석을 통해 밝혀졌습니다.

Kcnq1 위치의 거의 모든 유전자는 모계 유전자이지만, 부계적으로 발현된 안티센스 RNA Kcnqot1을 [119]제외하고는.절단된 Kcnq1을 가진 형질전환 쥐는 인접한 유전자를 침묵시키는 데 실패하고, 이는 Kcnqot1이 부계 [120]염색체에 유전자를 각인시키는 데 결정적임을 시사합니다.Kcnkot1은 히스톤 3(H3K27me3)의 라이신 9(H3K9me3) 및 27(H3K27me3)의 트리메틸화를 Kcnkot1 프로모터와 중첩되고 실제로 Kcnq1 센스 엑손 [121]내에 존재하는 각인 센터로 유도할 수 있는 것으로 보입니다.HOTAIR와 유사하게, Eed-Ezh2 Polycomb complex는 Kcnq1 loci 부계 염색체로, 아마도 Kcnqot1에 의해 모집되며, 여기서 그들은 억제 히스톤 메틸화를 [121]통해 유전자 침묵을 중재할 수 있습니다.차등 메틸화된 각인 센터는 또한 부계 [122][123]염색체의 Igf2r 위치에서 이웃 유전자의 침묵을 담당하는 긴 안티센스cRNA 공기의 촉진제와 겹칩니다.Igf2r 위치에 대립유전자 특이 히스톤 메틸화가 존재한다는 것은 공기가 또한 크로마틴 [124]변형을 통해 침묵을 매개한다는 것을 암시합니다.

Xist 및 X-염색체 비활성화

암컷 태반 포유동물의 X-염색체 비활성화는 가장 초기에 가장 잘 특징지어지는 긴 ncRNA 중 하나인 Xist에 [125]의해 지시됩니다.미래의 비활성 X-염색체로부터의 Xist의 발현 및 비활성 X-염색체의 후속 코팅은 초기 배아 줄기세포 분화 동안 발생합니다.시스트 발현은 활성 크로마틴과 연관된 히스톤(H3K9) 아세틸화 및 H3K4 메틸화의 손실을 포함하는 비가역적인 크로마틴 변형 층 및 H4 하이포아세틸화,[125] H3K27 트리메틸화를 포함하는 억제적 크로마틴 변형 유도에 의해 유도되는,H3K9 과메틸화 및 H4K20 모노메틸화 및 H2AK119 모노비퀴틸화.이러한 수정은 X-연결 [126]유전자의 전사적 침묵과 일치합니다.시스트 RNA는 또한 히스톤 변이체 매크로H2A를 비활성 X-염색체에 [127]위치시킵니다.미래의 활성 염색체로부터 발현되고 내인성 [103]siRNA의 생성에 의해 Xist 발현을 억제할 수 있는 안티센스 전사체 Tsix를 포함하여 Xist loci에 또한 존재하는 추가적인 ncRNA가 있습니다.이 ncRNA들은 암컷 포유류에서 오직 하나의 X-염색체만이 활성화되도록 합니다.

말단소립 비코딩 RNA

텔로미어는 포유류 염색체의 말단 부위를 형성하며 안정과 노화에 필수적이며 [128]암과 같은 질병에서 중심적인 역할을 합니다.텔로미어는 텔로미어 반복이 텔로머 RNA(TelRNA)[129][130] 또는 텔로머 반복을 포함하는 RNA로 전사될 수 있다는 것이 2000년대 후반에 보여지기 전까지 오랫동안 전사적으로 비활성 DNA-단백질 복합체로 간주되어 왔습니다.이들 ncRNA는 길이가 이질적이며, 여러 말단소립자에서 말단소립자로 전사됩니다.염색체 말단을 [130]텔로미어 손실로부터 보호하는 SMG 단백질은 텔로미어 특이적 헤테로크로마틴 변형을 조절하는 데 관여함을 시사하는 염색체와의 연관성을 억제합니다.또한, TelRNA는 시험관 내에서 텔로머라제 활성을 차단하여 텔로머라제 [129]활성을 조절할 수 있습니다.비록 초기이지만, 이 연구들은 텔로미어 생물학의 다양한 측면에서 텔로미어 ncRNA에 대한 관여를 시사합니다.

DNA 복제 타이밍 및 염색체 안정성 조절

비동기적으로 복제하는 상염색체 RNA(ASAR)는 매우 길고(~200kb), 분할되지 않은 비-폴리아데닐화된 비-코딩 RNA이며, 정상적인 DNA 복제 타이밍 및 염색체 [131][132][133]안정성에 필요합니다.ASAR6, ASAR15, 또는 ASAR6-141을 포함하는 유전적 위치 중 어느 하나를 삭제하면 전체 염색체의 지연 복제 타이밍 및 지연 유사분열 축합(DRT/DMC)의 동일한 표현형이 나타납니다.DRT/DMC는 염색체 분리 오류를 발생시켜 2차 재배열 빈도를 높이고 염색체를 불안정하게 만듭니다.Xist와 유사하게 ASAR은 무작위 모노알렐릭 발현을 보이며 비동기 DNA 복제 도메인에 존재합니다.ASAR 기능의 메커니즘은 여전히 연구 중이지만 Xist lncRNA와 유사한 메커니즘을 통해 작동하지만 유전자 발현의 모든 유전자 특이적 변화를 초래하는 더 작은 상염색체 도메인에서 작동한다는 가설이 있습니다.

염색체 재배열로 이어지는 DNA 이중 가닥 분열(DSB)의 잘못된 보상은 종양 생성의 주요 원인 중 하나입니다.진핵세포에서 DSB 리페어의 주요 경로인 비동질 말단 접합(NHEJ) 및 상동성 지향 리페어(HDR)의 다양한 단계에서 많은 lncRNA가 중요합니다.이러한 RNA의 유전자 돌연변이나 발현 수준의 변화는 국부적인 DNA 복구 결함을 초래하여 염색체 수차 빈도를 증가시킬 수 있습니다.게다가, 일부 RNA는 장기 염색체 [134]재배열을 자극할 수 있다는 것이 증명되었습니다.

노화와 질병에서

세포 생물학의 다양한 측면에서 긴 ncRNA가 기능한다는 발견은 질병에서 그들의 역할에 대한 연구로 이어졌습니다.수 만 개의 lncRNA는 다중 오믹스 [135]증거에 근거하여 잠재적으로 질병과 관련이 있습니다.소수의 연구는 다양한 질병 상태에서 긴 ncRNA를 포함하고 신경 질환과 암에 대한 관여와 협력을 지지합니다.

Lukiwet 등은 노화 및 인간 신경 질환에서 lncRNA의 풍부한 변화에 대한 최초의 발표된 보고를 제공하였다.[136] 알츠하이머병 및 비알츠하이머 치매(NAD) 환자의 짧은 사후 간격 조직을 사용한 연구에서; 이 초기 연구는 영장류 뇌 특이적 세포토플라의 사전 식별에 기초하였다BC200(뇌, 세포질, 200 뉴클레오티드)[137]로 알려진 1987년 Watson and Sutcliffe에 의한 Alu 반복 가족의 smic 전사본.

많은 연관 연구들이 질병 상태에서 긴 ncRNA의 특이한 발현을 확인했지만, 질병을 일으키는 데 있어서 그들의 역할에 대해서는 거의 이해하지 못하고 있습니다.종양 세포와 정상 세포를 비교하는 발현 분석은 암의 여러 형태에서 ncRNA 발현의 변화를 밝혀냈습니다.예를 들어, 전립선 종양에서 PCGEM1(과발현 ncRNA 두 개 중 하나)은 세포 성장 [138]조절에 관여함을 시사하는 증식 증가 및 콜로니 형성과 관련이 있습니다.PRNCR1은 전립선암, 유방암, 비소세포폐암,[139] 구강 편평세포암 및 대장암과 같은 여러 암에서 종양 성장을 촉진하는 것으로 확인되었습니다.MALAT1(NEAT2라고도 함)은 원래 초기 비소세포 폐암의 전이 중에 상향 조절되는 풍부하게 발현된 ncRNA로 확인되었으며, 그 과발현은 불량한 환자 생존율에 [138]대한 초기 예후 마커입니다.HEAT2 또는 KCNQ1과 같은 LncRNAOT1은 심부전이나 관상동맥 질환과 같은 심혈관 질환 환자의 혈액에서 조절되고, 더욱이 심혈관 질환 사건을 예측하는 [140][141]것으로 나타났습니다.보다 최근에는 MALAT1의 고도로 보존된 마우스 상동체가 [142]간세포암종에서 고도로 발현되는 것으로 확인되었습니다.전립선암 샘플의 종양 분화 정도와 관련된 발현을 가진 intronic 안티센스 ncRNA도 [143]보고되었습니다.많은 긴 ncRNA가 암에서 비정상적인 발현을 가지고 있음에도 불구하고 종양 발생에 대한 그들의 기능과 잠재적인 역할은 상대적으로 알려져 있지 않습니다.예를 들어, ncRNA의 HIS-1과 BIC는 암의 발생과 성장 조절에 관련되어 있지만, 정상 세포에서의 기능은 [144][145]알려져 있지 않습니다.암 이외에도, ncRNA는 다른 질병 상태에서도 이상 발현을 보입니다.PRINS의 과발현은 건선성 민감성과 관련이 있으며, 건선성 병변과 건강한 표피 [146]모두에 비해 건선성 환자의 관련 없는 표피에서 PRINS 발현이 증가합니다.

유전체 전반의 프로파일링은 많은 전사된 비코딩 초보존 영역이 다양한 인간 [64]암 상태에서 뚜렷한 프로파일을 나타낸다는 것을 밝혀냈습니다.만성 림프구성 백혈병, 대장암 및 간세포암에 대한 분석 결과 세 가지 암 모두 정상 세포에 비해 초보존 ncRNA에 대한 이상 발현 프로필을 나타냈습니다.한 개의 초보존 ncRNA에 대한 추가 분석은 세포 자멸을 완화하고 그에 따라 대장암에서 [64]악성 세포의 수를 증가시킴으로써 그것이 종양 유전자처럼 행동했음을 시사했습니다.암에서 뚜렷한 특징을 보이는 전사된 초보존 부위들 중 많은 것들이 암과 관련된 취약한 부위들과 게놈 영역에서 발견됩니다.악성 프로세스 내에서 이러한 극도로 보존된 ncRNA의 비정상적인 발현은 정상적인 인간 발달에서 이들이 수행하는 중요한 기능에서 기인하는 것으로 보입니다.

최근, 질병 상태와 연관된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)을 조사하는 많은 연관 연구가 긴 ncRNA에 매핑되었습니다.예를 들어, 긴 ncRNA, MIAT(심근경색 관련 전사기록)[147]에 매핑된 심근경색의 민감성 위치를 식별한 SNP.마찬가지로, 게놈 전체의 연관 연구는 긴 ncRNA,[149] ANRIL을 포괄하는 관상동맥[148] 질환과 관련된 영역을 확인했습니다. ANRIL은 죽상경화증의[150][151] 영향을 받는 조직과 세포 유형에서 발현되며 그것의 변화된 표현은 관상동맥 [151][152]질환의 고위험 하플로타입과 관련이 있습니다.

전사체의 복잡성과 그 구조에 대한 우리의 진화된 이해는 질병 상태와 관련된 많은 자연 다형성의 기능적 기초에 대한 재해석을 알려줄 수 있습니다.특정 질병 조건과 관련된 많은 SNP는 비코딩 영역 내에서 발견되며 이러한 영역 내의 비코딩 전사의 복잡한 네트워크는 다형성의 기능적 효과를 설명하는 것을 특히 어렵게 만듭니다.예를 들어, ZFAT의 절단된 형태 및 안티센스 전사체의 프로모터 내의 SNP는 mRNA 안정성을 증가시키는 것이 아니라 안티센스 [153]전사체의 발현을 억제함으로써 ZFAT의 발현을 증가시킵니다.

긴 ncRNA의 잘못된 발현이 임상적 의미를 가진 단백질 코딩 유전자를 조절한다면, 긴 ncRNA의 관련 단백질 코딩 유전자를 조절하는 능력은 질병에 기여할 수 있습니다.마찬가지로, 알츠하이머병 병인론에서 중요한 효소인 센스 BACE1 유전자의 발현을 조절하는 안티센스 롱 ncRNA,알츠하이머병을[154] 가진 사람들의 뇌의 여러 영역에서 증가된 발현을 나타냄 ncRNA의 발현의 변화는 또한 유전자 발현에 영향을 미치고 질병 생리학에 기여하기 위해 후생유전학적 수준의 변화를 매개할 수 있습니다.예를 들어, 유전자 돌연변이에 의한 안티센스 전사체의 유도는 DNA 메틸화와 센스 유전자의 침묵으로 이어져 [155]환자에게 β-탈라세미아를 유발합니다.

긴 비코딩 RNA는 병리학적 과정을 중재하는 역할과 함께 인플루엔자 백신과 황열 [156]백신 모두에서 확인된 바와 같이 백신 접종에 대한 면역 반응에 역할을 합니다.

참고 항목

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