단백질인산화효소C

Protein kinase C
그 외의 용도는, 「PKC(동음이의)」를 참조해 주세요.
단백질인산화효소C
식별자
EC 번호2.7.11.13
CAS 번호141436-78-4
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO
단백질인산화효소C말단 도메인
식별자
기호.프키나제_c
팜PF00433
인터프로IPR017892

세포생물학에서 일반적으로 PKC(EC 2.7.11.13)로 약칭되는 단백질 키나아제 C는 이들 단백질 또는 이 단백질의 구성원에 대한 세린 및 트레오닌 아미노산 잔류물의 수산기 인산화기를 통해 다른 단백질의 기능을 제어하는 데 관여하는 단백질 키나제 효소군이다.PKC 효소는 차례로 디아실글리세롤(DAG) 또는 칼슘 이온2+([1]Ca)의 농도 증가 등의 신호에 의해 활성화된다.따라서 PKC 효소는 여러 신호 전달 [2]캐스케이드에서 중요한 역할을 한다.

생화학에서 PKC 계열은 인간의 [3]15가지 동질효소로 구성되어 있다.이들은 두 번째 메신저 요건에 따라 재래식(또는 고전적), 참신형(novely) 및 비정형([4]normal)의 세 가지 서브패밀리로 나뉜다.종래의 (c)PKC는, 이소형식αI, βII, β, β를 포함한다.이것들은 활성화를 위해 Ca, DAG 및 포스파티딜세린과 같은 인지질을 필요로2+ 한다.신규(n) PKC에는 ,, ,, iso, iso isoforms가 포함되어 DAG가 필요하지만 활성화에는 Ca가 필요하지2+ 않습니다.따라서 기존의 PKC 및 신규 PKC는 포스포리파아제 C와 동일한 신호 전달 경로를 통해 활성화된다.한편, 비정형(a) PKCs(단백질인산화효소 M and 및 δ / δ Isoforms 포함)는 활성화에 Ca 및 디아실글리세롤을 필요로2+ 하지 않는다."단백질인산화효소 C"라는 용어는 보통 전체 아이소폼 패밀리를 가리킨다.턱척추동물에서 발견되는 다양한 종류의 PKC는 게놈 복제로 인해 확장된 5개의 조상 PKC 패밀리(PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD)에서 유래한다.[5] 더 넓은 PKC 과는 고대의 것으로 균류에서 발견될 수 있는데, 이는 PKC 과가 오피스토콘트의 마지막 공통 조상에 존재했다는 것을 의미합니다.

인간 아이소자임

구조.

주요 기사 : 단백질 구조
자세한 내용은 단백질 도메인 및 단백질 키나제 도메인을 참조하십시오.

모든 PKC의 구조는 경첩 영역에 의해 연결된 규제 영역과 촉매 영역(활성 영역)으로 구성됩니다.촉매 영역은 다른 세린/트레오닌 키나아제들의 촉매 영역 중 보존도가 높을 뿐 아니라 다른 아이소폼들 사이에서도 보존도가 높다.Isoforms의 두 번째 메신저 요건의 차이는 클래스 내에서는 유사하지만 서로 다른 규제 영역의 결과이다.PKC 촉매 영역의 결정 구조는 PKC Theta와 iota를 제외하고 대부분 미정이다.결정구조가 결정된 다른 키나아제와의 유사성으로 인해 구조를 강하게 예측할 수 있다.

법령 준수

규제구역 또는 PKC의 아미노 말단에는 몇 가지 공유 서브영역이 포함되어 있습니다.PKC의 모든 Isoforms에 존재하는 C1 도메인은 DAG와 포볼 에스테르라고 불리는 비 가수분해성, 비생리학적 유사체에 대한 결합 부위를 가지고 있다.이 도메인은 기능적이며 기존 및 새로운 등화소 형태 모두에서 DAG를 결합할 수 있지만 비정형 PKC의 C1 도메인은 DAG 또는 포볼 에스테르와 결합할 수 없습니다.C2 도메인은 Ca 센서로2+ 기능하며 기존 및 새로운 Isoform에 모두 존재하지만 기존 Ca 센서로만2+ 기능합니다.PKC의 세 가지 등급 모두에 존재하는 의사 기질 영역은 기질을 모방하고 촉매 도메인에서 기질 결합 공동을 결합하는 아미노산의 작은 배열로, 임계 세린, 트레오닌 포스포 수용체 잔류물이 부족하여 효소를 비활성 상태로 유지합니다.Ca와 DAG가 충분한 농도로 존재하면2+ 각각 C2 도메인과 C1 도메인에 결합하고 막에 PKC를 모집한다.막과의 이러한 상호작용은 촉매 부위에서 의사 기질의 방출과 효소의 활성화를 초래한다.단, 이러한 알로스테릭 상호작용이 일어나려면 먼저 PKC를 적절히 접고 촉매작용에 적합한 올바른 Configuration으로 만들어야 합니다.이것은 아래에서 논의되는 촉매 영역의 인산화 여부에 달려있다.

촉매

PKC의 촉매 영역 또는 키나아제 코어는 다양한 기능을 처리할 수 있습니다. PKB(Akt라고도 함)와 PKC 키나아제에는 약 40%의 아미노산 배열 유사성이 있습니다.이 유사성은 PKC 전체에서 최대 70%까지 증가하며 클래스 내에서 비교할 경우 더욱 높아집니다.예를 들어, 2개의 비정형 PKC 동질 형태인 δ와 δ/θ는 84% 동일하다(Selbie et al., 1993).결정구조가 밝혀진 30개 이상의 단백질인산화효소 구조 중 모두 동일한 기본구조를 가지고 있다.N말단엽으로 이루어진 β시트와 C말단엽을 구성하는 α나선을 가진 바이로발 구조이다.ATP결합단백질(ATP)-과 기질결합부위 모두 이들 2개의 말단엽에 의해 형성된 틈에 위치한다.이것은 조절 영역의 의사 기질 도메인이 결합하는 곳이기도 합니다.

키나제 생존에 필수적인 PKC 촉매 영역의 또 다른 특징은 인산화이다.기존의 PKC와 새로운 PKC는 활성화 루프, 턴 모티브, 소수성 모티브의 세 가지 인산화 부위가 있다.비정형 PKC는 활성화 루프와 턴 모티브에서만 인산화된다.음전하로서 인산화 잔기와 유사하게 작용하는 세린 대신 글루탐산이 존재함으로써 소수성 모티브의 인산화가 불필요해진다.이러한 인산화 이벤트는 효소의 활성에 필수적이며, 3-포스포이노시티드 의존성 단백질 키나제-1(PDPK1)은 활성화 [6]루프의 트랜스포스포릴화에 의해 과정을 시작하는 업스트림 키나제이다.

단백질 키나제 C 효소의 컨센서스 배열은 인산화되는 Ser/Thr에 가까운 염기성 아미노산을 포함하고 있기 때문에 단백질 키나제 A의 컨센서스 배열과 유사하다.이들 기질은 예를 들어 MARKS 단백질, MAP 키나제, 전사인자 저해제 I iB, 비타민D3 수용체 VDR, Raf 키나제, 칼파인 및 표피 성장인자 수용체이다.

액티베이션

활성화 시 단백질 키나제 C 효소는 RACK 단백질(활성 단백질 키나제 C 단백질에 대한 막 결합 수용체)에 의해 혈장 막으로 이동된다.단백질 키나제 C 효소는 장기적 활성화로 알려져 있다.원래 활성화 신호 또는 Ca파가2+ 사라진 후에도 활성화 상태를 유지합니다.이는 포스파티딜이노시톨로부터 포스폴리파아제에 의해 디아실글리세롤이 생성됨으로써 달성되는 것으로 추정되며, 지방산은 장기적인 활성화에도 역할을 할 수 있다.PKC 활성화의 중요한 부분은 세포막으로의 전위이다.흥미로운 것은 이 과정이 우주인의 면역결핍을 야기하는 미세중력에서 차질을 빚고 있다는 것이다.[7]

기능.

PKC에는 다양한 기능이 할당되어 있습니다.반복적인 주제는 PKC가 수용체 탈감작, 막구조 이벤트 조절, 전사 조절, 면역 반응 매개, 세포 성장 조절, 학습과 기억력에 관여한다는 것이다.이러한 기능은 다른 단백질의 PKC 매개 인산화로 달성된다.PKC는 CARD-CC 계열 단백질의 인산화와 그에 따른 NF-γB [8]활성화를 통해 면역계에서 중요한 역할을 한다.그러나 단백질 발현이 세포마다 다르기 때문에 인산화용 기질 단백질은 다르다.따라서 PKC의 효과는 셀 유형에 따라 다릅니다.

셀 타입 기관/시스템 액티베이터
리간드 → G-GPCRq 		영향들
평활근세포(척수관 괄약근) 소화계 수축
평활근 세포: 여러가지 수축
평활근 세포: 감각계 아세틸콜린→M3수용체 수축
평활근세포(혈관) 순환계
평활근세포(수정관)[12]: 163 [13] 생식계 사정
평활근세포(GI로) 소화계
평활근세포(브론치) 호흡계 기관지 수축[12]: 187
근위복소관세포 신장
자율신경절신경절 신경계 아세틸콜린→M1수용체 EPSP
중추신경계의 뉴런 신경계
혈소판 순환계 5-HT → 5-HT2A 수용체[12]: 187 집약[12]: 187
상완세포(반상신경총) 심실계 5-HT → 5-HT2C 수용체[12]: 187 ↑ 뇌척수액[12]: 187 분비
심장 근육 순환계 양이온성[10] 효과
장액세포(침샘) 소화계
장액세포(잠수선) 소화계
  • ↑ 분비물[12]: 127
지방 세포 소화계/내분비계
간세포 소화계
땀샘세포 간질계
두정 세포 소화계 아세틸콜린→M3수용체[20] ↑ 위산분비
림프구 면역계
골수구 면역계

병리학

종양 프로모터 포르볼 에스테르에 의해 활성화된 단백질 키나제 C는 전사의 강력한 활성제를 인산화하여 암 발생의 발현을 증가시키거나 암 [21]진행을 촉진하거나 다른 현상을 방해할 수 있다.그러나 포르볼 에스테르에 대한 장기간 노출은 단백질 키나제 C의 하향 조절을 촉진한다.기능상실 돌연변이와 낮은 PKC 단백질[23] 수치는 암에서 만연하여 단백질 키나제 C에 대한 일반적인 종양 억제 역할을 뒷받침한다.

단백질 키나제 C 효소는 혈관 투과성의 중요한 매개체이며 당뇨병의 고혈당과 관련된 장애, 내피 손상 및 담배 연기와 관련된 조직 손상과 같은 다양한 혈관 질환에 관련되어 있습니다.저준위 PKC 활성화는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/AKT 시그널링을 통해 세포 키랄리티를 역전시키기에 충분하며, 반대 키랄리티를 가진 세포들 사이의 결합단백질 조직을 변화시키므로 내피 투과성이 예기치 않은 상당한 변화를 가져오며, 이는 종종 염증 및 [24]질병으로 이어진다.

억제제

루복시스타우린과 같은 단백질 키나제 C 억제제는 말초 당뇨병 [25]신증에서 잠재적으로 유익할 수 있다.

첼레트린은 천연 선택성 PKC 억제제이다.기타 자연적으로 발생하는 PKCI로는 미야베놀 C, 미리싯린, 고시폴 등이 있다.

기타 PKCI : Verbascoside, BIM-1, Ro31-8220

브리오스타틴 1은 PKC 억제제 역할을 할 수 있다.그것은 암으로 조사되었다.

타목시펜은 PKC [26]억제제이다.

액티베이터

Euphorbia peplus 식물에서 파생된 단백질 키나제 C 활성화제 인제놀 메부테이트는 방선성 각화증 [27][28]치료에 대해 FDA 승인을 받았다.

브리오스타틴 1은 PKCe 활성제 역할을 할 수 있으며 2016년 현재 알츠하이머병을 조사하고 [29]있다.

12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(PMA 또는 TPA)는 고전 PKC를 활성화할 수 있는 디아실글리세롤 모방체이다.이것은 종종 일부 PKC의 활성화에 필요한 칼슘 의존적 신호를 제공하는 ionomycin과 함께 사용된다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). "Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism". The Biochemical Journal. 466 (2): 379–90. doi:10.1042/BJ20140881. PMID 25422863.
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1863 (9): 2135–46. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.05.006. PMID 27178543.
  3. ^ Mellor H, Parker PJ (Jun 1998). "The extended protein kinase C superfamily". The Biochemical Journal. 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi:10.1042/bj3320281. PMC 1219479. PMID 9601053.
  4. ^ Nishizuka Y (Apr 1995). "Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses". FASEB Journal. 9 (7): 484–96. doi:10.1096/fasebj.9.7.7737456. PMID 7737456. S2CID 31065063.
  5. ^ Garcia-Concejo A, Larhammar D (2021). "Protein kinase C family evolution in jawed vertebrates". Dev Biol. 479: 77–90. doi:10.1016/j.ydbio.2021.07.013. PMID 34329618.
  6. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (Jul 2000). "A 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) docking site is required for the phosphorylation of protein kinase Czeta (PKCzeta ) and PKC-related kinase 2 by PDK1". The Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20806–13. doi:10.1074/jbc.M000421200. PMID 10764742. S2CID 27535562.
  7. ^ Hauschild, Swantje; Tauber, Svantje; Lauber, Beatrice; Thiel, Cora S.; Layer, Liliana E.; Ullrich, Oliver (2014-11-01). "T cell regulation in microgravity – The current knowledge from in vitro experiments conducted in space, parabolic flights and ground-based facilities". Acta Astronautica. 104 (1): 365–377. doi:10.1016/j.actaastro.2014.05.019. ISSN 0094-5765. Retrieved 2021-11-03.
  8. ^ Staal, Jens; Driege, Yasmine; Haegman, Mira; Kreike, Marja; Iliaki, Styliani; Vanneste, Domien; Lork, Marie; Afonina, Inna S.; Braun, Harald; Beyaert, Rudi (2020-08-13). "Defining the combinatorial space of PKC::CARD-CC signal transduction nodes". The FEBS Journal. 288 (5): 1630–1647. doi:10.1111/febs.15522. ISSN 1742-4658. PMID 32790937. S2CID 221123226.
  9. ^ a b Biancani P, Harnett KM (2006). "Signal transduction in lower esophageal sphincter circular muscle, PART 1: Oral cavity, pharynx and esophagus". GI Motility Online. doi:10.1038/gimo24 (inactive 31 July 2022).{{cite journal}}: CS1 유지 : 2022년 7월 현재 DOI 비활성화 (링크)
  10. ^ a b c d e Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). "Table 20:2". Neuroscience (Third ed.). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  11. ^ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (Dec 2003). "Excitatory alpha1-adrenergic receptors predominate over inhibitory beta-receptors in rabbit dorsal detrusor". The Journal of Urology. 170 (6 Pt 1): 2503–7. doi:10.1097/01.ju.0000094184.97133.69. PMID 14634460.
  12. ^ a b c d e f g h i j k Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Ch. 10". Pharmacology (5th ed.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.
  13. ^ Koslov DS, Andersson K (2013-01-01). "Physiological and pharmacological aspects of the vas deferens—an update". Frontiers in Pharmacology. 4: 101. doi:10.3389/fphar.2013.00101. PMC 3749770. PMID 23986701.
  14. ^ Sanders KM (Jul 1998). "G protein-coupled receptors in gastrointestinal physiology. IV. Neural regulation of gastrointestinal smooth muscle". The American Journal of Physiology. 275 (1 Pt 1): G1-7. doi:10.1152/ajpgi.1998.275.1.G1. PMID 9655677.
  15. ^ Parker K, Brunton L, Goodman LS, Lazo JS, Gilman A (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. p. 185. ISBN 978-0-07-142280-2.
  16. ^ "Entrez Gene: CHRM1 cholinergic receptor, muscarinic 1".
  17. ^ a b Walter F. Boron (2005). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders. ISBN 978-1-4160-2328-9. 페이지 787
  18. ^ Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, Bécamel C (2016). "Presynaptic serotonin 2A receptors modulate thalamocortical plasticity and associative learning". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (10): E1382–91. Bibcode:2016PNAS..113E1382B. doi:10.1073/pnas.1525586113. PMC 4791007. PMID 26903620.
  19. ^ Jalil SJ, Sacktor TC, Shouval HZ (2015). "Atypical PKCs in memory maintenance: the roles of feedback and redundancy". Learning & Memory. 22 (7): 344–53. doi:10.1101/lm.038844.115. PMC 4478332. PMID 26077687.
  20. ^ Boron, Walter F. Medical Physiology.
  21. ^ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (March 2009). "Phosphorylation of Activation Transcription Factor-2 at Serine 121 by Protein Kinase C Controls c-Jun-mediated Activation of Transcription". The Journal of Biological Chemistry. 284 (13): 8567–81. doi:10.1074/jbc.M808719200. PMC 2659215. PMID 19176525.
  22. ^ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (January 2015). "Cancer-associated protein kinase C mutations reveal kinase's role as tumor suppressor". Cell. 160 (3): 489–502. doi:10.1016/j.cell.2015.01.001. PMC 4313737. PMID 25619690.
  23. ^ Baffi TR, Van AN, Zhao W, Mills GB, Newton AC (March 2019). "Protein Kinase C Quality Control by Phosphatase PHLPP1 Unveils Loss-of-Function Mechanism in Cancer". Molecular Cell. 74 (2): 378–392.e5. doi:10.1016/j.molcel.2019.02.018. PMC 6504549. PMID 30904392.
  24. ^ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24 October 2018). "Cell chirality regulates intercellular junctions and endothelial permeability". Science Advances. 4 (10): eaat2111. Bibcode:2018SciA....4.2111F. doi:10.1126/sciadv.aat2111. PMC 6200360. PMID 30397640.
  25. ^ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (Sep 2007). "Protein kinase C beta inhibition: the promise for treatment of diabetic nephropathy". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 16 (5): 397–402. doi:10.1097/MNH.0b013e3281ead025. PMID 17693752. S2CID 72887329.
  26. ^ Zarate, Carlos A.; Manji, Husseini K. (2009). "Protein Kinase C Inhibitors: Rationale for Use and Potential in the Treatment of Bipolar Disorder". CNS Drugs. 23 (7): 569–582. doi:10.2165/00023210-200923070-00003. ISSN 1172-7047. PMC 2802274. PMID 19552485.
  27. ^ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (Feb 2009). "PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study". The Australasian Journal of Dermatology. 50 (1): 16–22. doi:10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID 19178487. S2CID 19308099.
  28. ^ "FDA Approves Picato® (ingenol mebutate) Gel, the First and Only Topical Actinic Keratosis (AK) Therapy With 2 or 3 Consecutive Days of Once-Daily Dosing". eMedicine. Yahoo! Finance. January 25, 2012. Archived from the original on February 10, 2012. Retrieved 2012-02-14.
  29. ^ 고급 알츠하이머 치료의 2b단계 시험을 위해 제출된 개정된 FDA 프로토콜.2016년 8월

외부 링크

Wikimedia Commons에는 단백질 키나제 C 및 PKC 활성화제와 관련된 미디어가 있습니다.