UGT2B7

UGT2B7(UDP-Glucuronosyl transferase-2B7)은 하부 위장의 간, 신장, 상피세포에서 활성 상태인 것으로 발견된 2상 대사 이소엔자임이며 뇌에서도 보고된 바 있다. 인간에서 UDP-Glucuronosyl transferase-2B7은 UGT2B7 유전자에 의해 암호화된다.^[4][5]

함수

UGT는 잠재적으로 독성이 있는 유전생균제와 내생성 화합물의 결합과 후속 제거에 중요한 역할을 한다. UGT2B7은 3,4-카테콜 에스트로겐과 에스트리올에 대한 독특한 특수성을 가지고 있어, 이 강력한 에스트로겐 대사물의 수준과 활동을 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

이 효소는 세포의 내소성 망막과 핵막에 위치한다. 그 기능은 우리딘 디프인산 글루쿠로닉산을 사용하여 글루쿠로닉산과 다양한 종류의 지방질 아글리콘 기판의 결합을 촉진하는 것이다.

UGT2B4와 함께 UGT2B7은 간에 있는 효소 효소 효소균산 글루코시딩이 가능하지만, 2B4 이소형과 달리 2B7은 다양한 스테로이드 호르몬(안드로스테론, 에피스토스테론)과 지방산도 글루코시딩이 가능하다.^[6][7] 또한 진통제(몰핀), 카르복실성 비스테로이드성 항염증제(케토프로펜), 안티카르시노균제(올트랜티노산) 등 주요 등급의 약물을 혼합할 수 있다.^[7] UGT2B7은 모르핀, 코딘, 노르코딘 등의 대사 작용을 담당하는 주요 효소 이소폼과 이에 상응하는 3-글루쿠로니드 및 6-글루쿠로니드 아편물의 다른 아편이다. 예를 들어 모르핀 신진대사는 진통 효과가 없는 모르핀-3-글루쿠로니드(M3G)와 진통 효과가 모르핀보다 더 강한 모르핀-6-글루쿠로니드(M6G)를 생산한다.^[8][9] 그 결과 UGT2B7의 변화된 활성도는 모르핀의 효과와 부작용뿐만 아니라 일부 관련 아편제에도 크게 영향을 미칠 수 있다.^{[10][11][12][13][14]}

구조

완전한 인간 UGT 효소의 구조는 아직 결정되지 않았지만, Miley 외 연구진은 복합체에서 Rossman과 같은 접힌 두 개의 조광 도메인을 보여주는 C-단자 부분의 부분 UGT2B7 구조를 해결했다.^[15][16] Rossman 폴드는 일반적으로 뉴클레오티드 기판을 결합하는데, 이 경우 UGT2B7에 의한 글루쿠론화 작업에 관여하는 UDP-글루쿠론산 공동 인자. 일반적으로 UGT 효소의 C-terminus는 보존도가 높아 UDP-글루쿠론산 코팩터를 결합하는 반면, N-terminus(이 구조에서 분해되지 않음)는 기질 결합을 담당한다.^[17] 이 첫 번째 분해된 구조는 두 번째 다이머의 UDP-글루쿠론산 결합 부지에 투영된 두 다이머 중 하나의 C-단자(C-terminus)를 나타내므로 두 번째 다이머는 비효과적인 것으로 나타났다.

추가 연구에서는 UGT 효소 다형성의 조광화를 연구했으며 호모디머와 이성애자(UGT2B7의 유전자 다형성 또는 UGT1A1과 같은 다른 UGT 효소) 형성이 모두 가능하다는 것을 발견했으며, 일부 조합은 효소 활성도에 영향을 미친다.^[18]

유전적 다형성

UGT2B7은 다형성 유전자로 간주된다.^[18] 다양한 연구 노력은 이러한 다형성 변종이 UGT2B7의 글루쿠로니드화 활동에 미치는 잠재적 영향과 특히 항암 치료를 포함한 투여된 약물의 통관에 대해 연구해왔다. 유전자변형 UGT2B7에 의한 글루쿠로니화 활성 감소는 환자의 장기 특히 간에서 잔류하는 약물의 수치가 증가하거나 축적되어 독성이 증가될 수 있는 반면, 활성도가 증가하면 신체 내 기대치보다 낮아져 투여 요법의 효능이 저하될 수 있다.

한 연구에서는 벤지딘에 노출된 한족 염색산업 종사자들이 UGT2B7 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) C802T로 His268Tyr를 부호화하면 방광암 발병 위험이 더 높은 것으로 나타났다.^[19] 잔류물 268에서 히스티딘 대 티로신 돌연변이는 UGT2B7의 N-터미널 부분에 위치하며, UDP-글루쿠론산을 결합하는 C-terminus와는 반대로 이질적인 생물학적 기질을 결합한다. 이러한 암 위험 증가에 대한 추측 메커니즘은 돌연변이 UGT2B7에 의한 벤지딘의 글루쿠로니딘의 글루쿠로니드화 증가와 함께 소변 pH 수준에서 글루쿠론화 벤지딘의 갈라짐으로 인해 방광에 더 높은 농도의 벤지딘이 방출되었다. 또 다른 연구에서는 대장암의 위험이 있는 변종 UGT2B7 G900A와 유사한 연관성을 찾았지만 유의미한 연관성은 발견되지 않았다.^[20]

비소세포 폐암 환자의 홍반 간극 연구는 UGT2B7의 홍반 억제에서 알로티닙을 잠재적으로 대사하는 UGT2B7의 SNP에 대해 통계적 유의성을 보이지 않았다.^[21] 심각한 약물유발성 간 손상을 일으킬 수 있는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 디클로페낙의 간극을 조사한 결과, C802T SNP를 가진 돌연변이 UGT2B7의 간극이 야생형 UGT27B보다 6배 낮아서 이 돌연변이를 가진 환자의 간 독성 증대에 기여할 가능성이 있는 것으로 나타났다.^[22] 결핵성 약물유발성 간손상(ATLI)에서 UGT2B7의 유전자 다형성 분석 결과, 연구 대상 모집단에서 UGT2B7 돌연변이와 ATLI의 돌연변이는 아무런 연관성도 발견되지 않았다.^[23]

UGT2B7도 글루쿠로니데이션(glukuronidation)을 통한 오피오이드의 신진대사에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 부프레노핀의 진통 효능에 대한 다형성(polymorphism)의 영향을 조사한 결과 돌연변이 C802T가 흉부 수술 후 부프레노핀에 대한 진통반응을 특히 긴 시간(48시간)으로 악화시켰다.e 이 오래 지속되는 오피오이드는 효과를 유지하도록 의도되었다.^[24] 이와 동일한 변종이 간질 환자에게 투여되는 발프로산의 혈장 농도에 유의미한 영향을 미치는 것으로 별도로 발견되었으며, 이는 이 협치열 창 치료로 보이는 개별적 변동성의 일부를 설명할 수 있다.^[25] 이 두 경우 모두 C802T 다형성 UGT2B7의 글루쿠로니화 활성 증가 때문에 약물 화합물 농도가 감소했음을 나타낸다.

UGT2B7은 많은 유전생물성분들의 글루쿠로니화에 관여하고 있으며 UGT2B7의 다형성이 약리학적 관련성분들의 간극에 미치는 잠재적 영향에 대한 연구는 다양한 연구에서 보여지듯이 종종 관심의 대상이 된다. 예를 들어, UGT2B7 C802T 다형성은 아시아에서 73%의 유병률과 백인에서 46%의 유병률로 주목되어 왔으며, 따라서 이러한 다형성의 영향은 인구의 많은 부분에 영향을 미칠 수 있다.^[26] 그러나, 모든 연구가 이러한 유전적 다형성 때문에 간극에서 유의미한 변화를 발견하는 것은 아니다. 이것이 UGT2B7의 효소 활성도에 영향을 미치지 않는 특정 다형성 때문인지, 또는 UGT2B7 활성의 변화에 따른 차이를 가릴 수 있는 다양한 경로에 의해 관심 화합물이 대사되기 때문인지는 항상 명확하지 않다.

참조

추가 읽기

외부 링크

• 미국 국립 의학 도서관의 인간+UGT2B7(MesH)
• UGT2B7+단백질,+인간(MesH) 미국 국립 의학 도서관의 의학 과목 제목(MesH)
• "GT2B7". PharmGKB. PharmGKB. Retrieved 2009-01-13.