폴리케티드합성효소

Polyketide synthase

폴리케티드 합성효소(PKS)는 박테리아, 곰팡이, 식물, 그리고 몇몇 동물 계통의 2차 대사물의 큰 종류인 폴리케티드를 생성하는 다중 도메인 효소 또는 효소 복합체의 한 패밀리입니다.폴리케티드의 생합성물은 지방산 [1][2]생합성과 현저한 유사성을 공유한다.

특정 폴리케티드에 대한 PKS 유전자는 보통 하나의 오퍼론 또는 유전자 클러스터로 구성됩니다.타입 I 및 타입 II PKS는 큰 모듈러 단백질 복합체 또는 해리성 분자 집합을 형성한다. 타입 III PKS는 더 작은 호모다이머 [3][4]단백질로 존재한다.

분류

PKS는 다음과 같은 세분류로 분류할 수 있다.

  • 타입 I 폴리케티드 합성효소는 크고 모듈성이 높은 단백질이다.
    • 반복 타입 I PKS는 도메인을 순환적으로 재사용합니다.
      • NR-PKS: 진정한 폴리케타이드 제품인 비감소성 PKS
      • PR-PKS - PKS의 일부를 삭감
      • FR-PKS - 지방산 유도체 제품인 완전 환원 PKS
    • 모듈러 타입 I PKS는 일련의 개별 모듈을 포함하고 있으며 (트랜스 AT 도메인을 제외하고) 도메인을 반복하지 않습니다.
  • Type II 폴리케티드 합성효소는 단관능성 단백질의 집합체이다.
  • 타입 III 폴리케티드 합성효소는 ACP 도메인을 사용하지 않습니다.

모듈 및 도메인

독소르비신 전구체인 γ-로도마이시논의 생합성.폴리케타이드 합성효소 반응이 위에 표시됩니다.

각 타입 I 폴리케타이드 합성효소 모듈은 짧은 스페이서 영역으로 분리된 정의된 기능을 가진 여러 도메인으로 구성됩니다.완전한 폴리케타이드 합성효소의 모듈 및 도메인의 순서는 다음과 같다(N 말단에서 C 말단 순서로).

  • 모듈 시작 또는 로드: AT-ACP-
  • 연장 또는 연장 모듈: -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
  • 도메인 종료 또는 해제: -TE

도메인:

폴리케타이드 사슬 및 스타터 그룹은 카르복시 관능기와 함께 티오에스테르 결합을 통해 ACP 및 KS 도메인의 SH기에 결합됩니다: R-C(=O)OH + HS단백 <=> R-C(=O) S단백 + HO2.

ACP 캐리어 도메인은 비리보솜 펩티드 합성효소의 PCP 캐리어 도메인과 유사하며, 일부 단백질은 두 가지 유형의 모듈을 결합한다.

스테이지

성장 사슬은 한 티올 그룹에서 다른 티올 그룹으로 전달되고 가수분해 또는 환화(알콜 분해 또는 아미노 분해)에 의해 마지막에 방출됩니다.

시작 단계:

  • 스타터 그룹(일반적으로 아세틸-CoA 또는 그 유사체)은 스타터 모듈의 AT 도메인에 의해 촉매되는 스타터 모듈의 ACP 도메인에 로드됩니다.

신장 단계:

  • 폴리케티드 체인은 이전 모듈의 ACP 도메인에서 현재 모듈의 KS 도메인으로 전달되며 KS 도메인에 의해 촉매됩니다.
  • 보통 말로닐-CoA 또는 메틸말로닐-CoA인 신장기는 현재 AT 도메인에 의해 촉매되는 현재 ACP 도메인에 부하됩니다.
  • ACP 결합 신장기는 CO 진화2 하에서 KS 결합 폴리케타이드 사슬과 클라이젠 축합 반응하여 자유 KS 도메인과 ACP 결합 가늘고 긴 폴리케타이드 사슬을 남긴다.이 반응은 체인의 KS 결합n 끝에서 일어나며, 체인이 한 위치 밖으로 이동하고 신장군이 새로운 결합군이 됩니다.
  • 선택적으로 폴리케티드 사슬의 단편은 추가 도메인에 의해 단계적으로 변경될 수 있다.KR(케토 환원효소) 도메인은 β-케토기를 β-히드록시기로 환원하고, DH(탈수효소) 도메인은 HO를 분리하여2 α-β 불포화 알켄을 생성하고, ER(에노일 환원효소) 도메인은 α-β-이중 결합을 단일 결합으로 환원한다.이러한 변경 도메인은 변경 도메인을 포함하는 모듈의 ACP 도메인에 모집된 컴포넌트가 아니라 체인(즉, 이전 모듈에서 추가된 그룹)에 대한 이전 추가에 실제로 영향을 미친다는 점에 유의해야 합니다.
  • 이 주기는 각 신장 모듈에 대해 반복됩니다.

종료 단계:

  • TE 도메인은 이전 모듈의 ACP 도메인에서 완성된 폴리케티드 사슬을 가수 분해합니다.

약리학적 관련성

폴리케티드 합성효소는 화학요법에 [5]사용되는 자연적으로 발생하는 작은 분자의 중요한 원천이다.예를 들어, 테트라사이클린과 마크로리드와 같은 일반적으로 사용되는 항생제의 대부분은 폴리케티드 합성효소에 의해 생산된다.다른 산업적으로 중요한 폴리케티드는 시롤리머스(면역억제제), 에리트로마이신(항균제), 로바스타틴(항콜레스테롤제), 에포틸론 B(항암제)[6]이다.

폴리케티드는 약물, 살충제, 제초제, 그리고 생물학적 [7]탐사로 널리 사용되는 천연물의 큰 계열이다.

항진균성 및 항균성 폴리케티드 화합물, 즉 오피오코르딘과 오피오세틴이 [citation needed]있다.

그리고 바이오 연료와 산업용 [8]화학 물질의 합성을 위해 연구된다.

생태학적 의의

알려진 모든 분자의 약 1%만이 천연 제품이지만, 현재 사용되는 모든 약물의 거의 3분의 2가 적어도 자연 [9]소스에서 파생된 것으로 알려져 있다.이러한 편견은 천연물이 오랜 시간 동안 환경에서 공진화되었기 때문에 활성 구조물에 대해 미리 선택되었다는 주장과 함께 설명된다.폴리케타이드 합성효소 산물은 항생제, 항진균제, 항종양제 및 포식자 방어 특성을 가진 지질들을 포함하고 있지만, 박테리아, 곰팡이 및 식물이 일반적으로 사용하는 폴리케타이드 합성효소 경로의 대부분은 아직 [10][11]특성화되지 않았다.따라서 환경에서 새로운 폴리케티드 합성효소 경로를 검출하기 위한 방법이 개발되었다.분자 증거는 많은 새로운 폴리케티드가 박테리아 소스에서 [12][13]발견되어야 한다는 개념을 뒷받침한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Khosla, C.; Gokhale, R. S.; Jacobsen, J. R.; Cane, D. E. (1999). "Tolerance and Specificity of Polyketide Synthases". Annual Review of Biochemistry. 68: 219–253. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.219. PMID 10872449.
  2. ^ Jenke-Kodama, H.; Sandmann, A.; Müller, R.; Dittmann, E. (2005). "Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases". Molecular Biology and Evolution. 22 (10): 2027–2039. doi:10.1093/molbev/msi193. PMID 15958783.
  3. ^ Weng, Jing-Ke; Noel, Joseph P. (2012). "Structure–Function Analyses of Plant Type III Polyketide Synthases". Natural Product Biosynthesis by Microorganisms and Plants, Part A. Methods in Enzymology. Vol. 515. pp. 317–335. doi:10.1016/B978-0-12-394290-6.00014-8. ISBN 978-0-12-394290-6. PMID 22999180.
  4. ^ Pfeifer, Blaine A.; Khosla, Chaitan (March 2001). "Biosynthesis of Polyketides in Heterologous Hosts". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 65 (1): 106–118. doi:10.1128/MMBR.65.1.106-118.2001. PMC 99020. PMID 11238987.
  5. ^ Koehn, F. E.; Carter, G. T. (2005). "The evolving role of natural products in drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery. 4 (3): 206–220. doi:10.1038/nrd1657. PMID 15729362. S2CID 32749678.
  6. ^ Wawrik, B.; Kerkhof, L.; Zylstra, G. J.; Kukor, J. J. (2005). "Identification of Unique Type II Polyketide Synthase Genes in Soil". Applied and Environmental Microbiology. 71 (5): 2232–2238. Bibcode:2005ApEnM..71.2232W. doi:10.1128/AEM.71.5.2232-2238.2005. PMC 1087561. PMID 15870305.
  7. ^ Pankewitz, Florian; Hilker, Monika (May 2008). "Polyketides in insects: ecological role of these widespread chemicals and evolutionary aspects of their biogenesis". Biological Reviews. 83 (2): 209–226. doi:10.1111/j.1469-185X.2008.00040.x. PMID 18410406. S2CID 27702684.
  8. ^ Cai, Wenlong; Zhang, Wenjun (1 April 2018). "Engineering modular polyketide synthases for production of biofuels and industrial chemicals". Current Opinion in Biotechnology. 50: 32–38. doi:10.1016/j.copbio.2017.08.017. PMC 5862724. PMID 28946011.
  9. ^ Von Nussbaum, F.; Brands, M.; Hinzen, B.; Weigand, S.; Häbich, D. (2006). "Antibacterial Natural Products in Medicinal Chemistry—Exodus or Revival?". Angewandte Chemie International Edition. 45 (31): 5072–5129. doi:10.1002/anie.200600350. PMID 16881035.
  10. ^ Castoe, T. A.; Stephens, T.; Noonan, B. P.; Calestani, C. (2007). "A novel group of type I polyketide synthases (PKS) in animals and the complex phylogenomics of PKSs". Gene. 392 (1–2): 47–58. doi:10.1016/j.gene.2006.11.005. PMID 17207587.
  11. ^ Ridley, C. P.; Lee, H. Y.; Khosla, C. (2008). "Chemical Ecology Special Feature: Evolution of polyketide synthases in bacteria". Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (12): 4595–4600. Bibcode:2008PNAS..105.4595R. doi:10.1073/pnas.0710107105. PMC 2290765. PMID 18250311.
  12. ^ Metsä-Ketelä, M.; Salo, V.; Halo, L.; Hautala, A.; Hakala, J.; Mäntsälä, P.; Ylihonko, K. (1999). "An efficient approach for screening minimal PKS genes from Streptomyces". FEMS Microbiology Letters. 180 (1): 1–6. doi:10.1016/S0378-1097(99)00453-X. PMID 10547437.
  13. ^ Wawrik, B.; Kutliev, D.; Abdivasievna, U. A.; Kukor, J. J.; Zylstra, G. J.; Kerkhof, L. (2007). "Biogeography of Actinomycete Communities and Type II Polyketide Synthase Genes in Soils Collected in New Jersey and Central Asia". Applied and Environmental Microbiology. 73 (9): 2982–2989. Bibcode:2007ApEnM..73.2982W. doi:10.1128/AEM.02611-06. PMC 1892886. PMID 17337547.

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