아지드알킨휘스겐 사이클로어데이션

Azide-alkyne Huisgen cycloaddition
아지드알킨휘스겐 사이클로어데이션
이름을 따서 명명됨 롤프 위스겐
반응형 링 형성 반응
식별자
유기화학포털 후이젠-1,3극자-사이클로더덕션
RSC 온톨로지 ID RXNO:0000269

아지드-알키네 후이스겐 사이클로어데이션은 아지드와 단자 또는 내부 알키네 사이에 1,2,3-트리올을 주는 1,3극 사이클로어데이션이다.롤프 휘스겐은[1] 이 유기적인 반응의 범위를 가장 먼저 이해했다.미국의 화학자 칼 배리 샤플리스(Karl Barry Sharflines)는 이 사이클로어딕션을 클릭[2] 화학의 "작물의 크림"과 "클릭 반응의 가장 좋은 예"[3]라고 언급했다.

열화휘센 1,3-다극성 사이클로어데이드.

위의[4] 반응에서 아지드 2는 알킨 1과 깔끔하게 반응하여 18시간 동안 98°C에서 1,4-덕트(3a)와 1.5-덕트(3b)를 혼합하여 제품 트라이아졸을 공급한다.

전자 불량 올레핀으로 인한 반응성 부족과 부작용 제거로 인해 아지드 1,3-디폴로와 알킨 사이의 표준 1,3-사이클로데이션은 대부분 무시되었다.전자 불량 올레핀이나[5] 알키네인 쌍극성 쌍극성 물질을 사용한 반응과 같이, 비금속성 사이클로아데이션에서 일부 성공이 발견되었다.

아지드화물은 반응에 이용 가능한 가장 반응성이 높은 1,3-디폴은 아니지만, 일반적인 합성 조건에서의 상대적인 부작용 부족과 안정성 때문에 선호된다.

구리 촉매

Huisgen 1,3극 사이클로어데이션의 주목할 만한 변종은 구리(I) 촉매변형으로, 더 이상 진정한 결합 사이클로어데이션이 아니며, 유기 아지드 및 단자 알키네스가 결합되어 1,2,3 트라이아졸의 1,4개 레기오메터를 단독제품으로 공급한다(위 그림에서와 같이 위치 1,4').구리(I)로 분류된 변종은 2002년[6] 덴마크 칼스버그 연구소의 모텐 멜달과 발레리 포킨과 K에 의해 독립 출판물에 처음 보고되었다. 스크립스 연구소의 배리 샤플리스.[7]구리(I) 촉매변형은 단자 알키네와 아지드로부터 트라이아졸을 발생시키지만, 공식적으로 1,3극성 사이클로어드가 아니므로 후이젠 사이클로어데이션이라고 부르면 안 된다.이 반응은 Copper(I)-catalized Azide-Alkyne Cycloaddition(CuAAC)으로 더 잘 표현된다.

반응은 광택 브로마이드나 요오드화물과 같은 구리(I)의 상업적 원천을 사용하여 수행될 수 있지만, 구리(II) (예: 구리)의 혼합물을 사용하면 훨씬 더 효과가 좋다.II) 황산염) 및 환원제(예: 아스코르베이트 나트륨)를 사용하여 현장에서 Cu(I)를 생성한다.수성 용매에서 Cu(I)가 불안정하기 때문에 리간드를 안정화하면 반응 결과 개선에 효과가 있으며, 특히 트리스(벤질트리아졸리메틸)아민(TBTA)을 사용할 경우 더욱 효과적이다.반응은 다양한 용매와 물의 혼합물 및 알코올, DMSO, DMF, tBuOH 및 아세톤을 포함한 다양한 (부분적으로) 부적합한 유기 용매에서 실행될 수 있다.질소가 Cu(I)에 대한 강력한 조정 능력 때문에 용매로서 아세토나이트릴을 피하는 것이 가장 좋다.시동 시약이 반응이 성공하기 위해 완전히 용해될 필요는 없다.많은 경우에, 그 제품은 단지 필요한 유일한 정화 단계로서 용액에서 걸러질 수 있다.

NH-1, 2, 3-삼각형도 배너트 폭포라고 불리는 순서에 따라 알카인으로부터 준비된다.

Cu(I) 분석 클릭 반응의 효용성은 또한 혼합 플루오렌 기반 폴리머에 대한 구리와 TBTA를 가진 비스아지드와 비스알킨의 중합 반응에서도 입증되었다.[8]중합 정도는 쉽게 50을 넘는다.페닐 아지드 같은 스토퍼 분자로 잘 정의된 페닐 엔드 그룹을 얻는다.

click polymer

구리 매개 아지드알킨 사이클로어데이션은 물질과학과 표면과학 분야에서 널리 사용되고 있다.[9]폴리머와 다른 폴리머 또는 작은 분자를 결합하는 대부분의 변화는 탐구되었다.현재의 단점은 단자 알킨이 프리라디칼 중합에 참여하는 것처럼 보인다는 것이다.이를 위해서는 트리메틸 실릴 보호 그룹으로 말단 알키네를 보호하고, 급진적 반응이 완료된 후 후속적으로 절제가 필요하다.마찬가지로 유기 용매, 구리(I) 및 불활성 대기를 사용하여 많은 폴리머로 사이클로어드레이션을 수행하면 "클릭" 라벨이 그러한 반응에 적합하지 않다.자유방사성 폴리머로 사이클로어드레이션을 수행하기 위한 수용성 프로토콜은 매우 바람직하다.

CuAAC 클릭 반응도 폴리스티렌과 소 혈청 알부민(BSA)을 효과적으로 커플링한다.[10]그 결과는 암페힐릭 바이오 하이브리드다.BSA는 알킨 그룹과 함께 기능하는 Cys-34의 티올 그룹을 포함한다.물에서는 지름 30~70나노미터의 바이오 하이브리드 마이크로셀이 골재를 형성한다.

구리촉매

Cu 촉매의 물 사용은 Rolf Huisgen이 1970년대에 처음 대중화한 것과 같은 반응에 비해 개선된 것이었다. Rolf Huisgen은 높은 온도에서 뛰었다.[11]전통적인 반응은 느려서 높은 온도를 필요로 한다.그러나 아지드족과 알키족은 모두 키네틱적으로 안정적이다.

위에서 언급한 바와 같이, 구리-카탈라이스 클릭 반응은 기본적으로 단자 알키네스에 작용한다.Cu 종은 단자 알키네에 금속 삽입 반응을 겪는다.Cu(I) 종은 다음과 같은 방법 중 하나로 사전 형성된 복합체로 도입되거나 반응 포트 자체에서 생성될 수 있다.

  • Cu2+ 화합물은 (+2)에서 (+1) 산화 상태로 Cu를 감소시키는 환원제(예: 아스코르베이트 나트륨)가 존재하는 반응에 첨가된다.이러한 방식으로 Cu(I) 종을 생성할 때의 이점은 반응에 근거할 필요가 없다는 것이다.또한 환원제의 존재는 시스템에 유입되었을 수 있는 모든 산소를 보충한다.산소는 Cu(I)를 Cu(II)로 산화시켜 반응을 방해하고 낮은 수율을 초래한다.가장 일반적으로 사용되는 Cu 화합물 중 하나는 CuSO이다4.
  • Cu(0) 금속의 산화
  • 용해성이 문제가 되는 경우 구리의 할로겐화물을 사용할 수 있다.그러나 요오드화물과 브롬화 Cu염은 아민의 존재나 더 높은 온도를 요구한다.

일반적으로 사용되는 용제는 THF, DMSO, 아세토나이트릴, DMF와 같은 극성 비극성 용매와 톨루엔과 같은 비극성 용매다.깔끔한 용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있다.

DIPEA(N, N-Diisopropyletylamine)와 EtN3(트리에틸아민)이 일반적으로 사용된다.[12]

메커니즘

밀도 기능 이론 계산에 근거한 반응 메커니즘이 제안되었다.[13]구리는 1열 전이 금속이다.전자 구성[Ar] 3d10 4s를1 가지고 있다.현장에서 생성된 구리(I) 종은 단자 알킨의 삼중 결합을 가진 파이 콤플렉스를 형성한다.기지가 있는 곳에서, 가장 산성인 말단 수소는 먼저 감압되어 Cu 아세틸라이드 중간을 준다.연구는 Cu에 대한 반응이 2차라는 것을 보여주었다.과도상태는 두 개의 구리 원자를 수반하는 것으로 제안되어 왔다.[14][15][16][17][18][19]한 개의 구리 원자는 아세틸라이드에 결합되는 반면 다른 Cu 원자는 아지드화를 활성화하는 역할을 한다.금속 중심은 질소 원자의 전자와 좌표를 맞춘다.이 경우 아지드 원자와 아세틸라이드는 동일한 Cu 원자로 조정되지 않는다.고용된 리간드는 미숙하고 조율이 약하다.아지드는 하나의 리간드를 대체하여 구리-아지드 아세틸라이드 콤플렉스를 생성한다.이때 사이클화가 일어난다.이것은 양성자가 뒤따른다; 양성자의 근원은 기저부에 의해 단자 아세틸렌에서 떼어낸 수소다.제품은 분리에 의해 형성되며, 촉매 리간드 복합체는 향후 반응 사이클을 위해 재생된다.

이 반응은 구리의 도움을 받아 아세틸라이드와 조화될 때 알킨 C-H의 pKa를 최대 9.8단위까지 낮춘다.따라서 특정 조건에서는 베이스가 없는 경우에도 반동이 수행될 수 있다.

무균 반응에서 알킨은 빈약한 전기로 남아있다.따라서 높은 에너지 장벽은 느린 반응 속도로 이어진다.[20]

Mechanism for Copper-catalysed click chemistry.

리간드 보조

고용된 리간드는 보통 쉽게 옮겨질 수 있는 가능성이 있다.리간드는 반응에서 직접적인 역할을 하지 않지만 리간드의 존재는 그 장점이 있다.리간드는 부생물의 분해와 형성으로 이어지는 상호작용으로부터 Cu 이온을 보호하고 Cu(I)종의 Cu(II) 산화를 방지한다.게다가, 리간드는 양성자 수용자 역할을 하므로 기지의 필요성을 제거한다.[21]

루테늄 카탈루션

루테늄-카탈리온 1,3-다극 아지드-알키네 사이클로어데이션(RuAAC)은 1,5-트리아졸을 준다.단자 알키네즈만 반응했던 CuAAC와는 달리, 루아AC에서는 단자와 내부 알키네 둘 다 반응에 참여할 수 있다.이는 루테늄 아세틸라이드가 촉매 사이클에 관여하지 않음을 시사한다.

제안된 메커니즘은 첫 번째 단계에서 관중 리간드가 금속(Ruthenacycle)을 함유한 루테늄에 알키네와 아지드의 산화 결합을 통해 변환되는 활성 콤플렉스를 생성하기 위해 변위 반응을 겪는다는 것을 제안한다.새로운 C-N 결합은 보다 전기적이고 강직하게 덜 요구하는 알키네 탄소와 아지드화물의 말단 질소 사이에서 형성된다.그런 다음 야금 중간값은 환원 제거 과정을 거쳐 방향제 트라이아졸 제품을 방출하고 촉매 또는 활성화 콤플렉스를 재생하여 추가 반응 사이클을 수행한다.

CpRuCl*(PPH3),2 CpRu*(COD) 및 Cp*[RuCl4]은 일반적으로 루테늄 촉매로 사용된다.사이클로펜타디엔틸(Cp) 그룹을 포함하는 촉매도 사용된다.그러나 펜타메틸사이클로펜타디엔틸(Cp*) 버전에서는 더 나은 결과가 관찰된다.이는 관중 리간드의 변위를 용이하게 하는 강직하게 요구되는 Cp* 그룹 때문일 수 있다.[22][23]

Mechanism for ruthenium-catalysed click chemistry

은박탈석

최근에는 일반 Ag(I) 촉매 아지드-알카인 사이클로어드 반응(Ag-AAC)이 발견되어 1,4-트리아졸로 이어지는 것으로 보고되고 있다.기계론적 특성은 구리(I) 측정 프로세스의 일반적으로 허용되는 메커니즘과 유사하다.실버(I)-세일트만으로는 사이클로어드레이션을 촉진하기에 충분하지 않다.그러나 묶인 Ag(I) 소스는 AgAAC 반응에 예외적인 것으로 판명되었다.[24][25]신기하게도, 미리 형성된 은 아세틸라이드는 아지드와 반응하지 않지만, 은 아세틸라이드는 구리(I)로 촉매에 의해 아지드와 반응한다.[26]

참조

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