HIV-단백질 억제제 발견 및 개발

Discovery and development of HIV-protease inhibitors

많은 주요 생리학적 과정들이 단백질 분해 효소 활성의 조절에 의존하고 있고 효소와 그 기질 사이의 평형이 흐트러질 때 극적인 결과를 초래할 수 있다. 이 전망에서 프로테아제 억제제와 같이 촉매 작용을 조절할 수 있는 작은 분자 리간드의 발견은 엄청난 치료 효과를 가지고 있다.[1] 따라서, HIV 프로테아제의 억제는 HIV 감염에[2] 대한 치료적 개입을 위한 가장 중요한 접근법 중 하나이며, HIV 프로테아제 개발은 구조 기반 약물 설계의 주요 성공으로 간주된다.[3] 그들은 HIV에[4] 매우 효과적이며, 1990년대부터 HIV/AIDS를 위한 항레트로바이러스 치료의 핵심 요소였다.[5]

역사

인간면역결핍바이러스(HIV)는 두 가지 주요 종을 가진 렌티바이러스로 전염병의 대부분을 일으키는 HIV-1과 서아프리카에 분포하는 가까운 친척인 HIV-2가 있다.[6] HIV 감염은 1981년 샌프란시스코와 뉴욕에서 처음 설명되었다.[7] 1985년 HIV는 후천성 면역결핍증후군(AIDS)의 원인물질로 확인되어 그 완전한 게놈을 즉시 이용할 수 있게 되었다. 이 지식은 선택적 억제제 개발의 발판을 마련했다.[6]

HIV-2는 HIV-1보다 전염 위험이 약간 낮으며 감염이 에이즈로 더 느리게 진행되는 경향이 있다.[7] 일반적으로 HIV는 보통 HIV-1을 의미한다.[8]

HIV-1 프로테아제는 가장 잘 알려진 아스파르트적 프로테아제 중 하나로 에이즈 치료의 매력적인 대상이다.[9]

HIV 예방효소가 발견된 후, 그것의 첫 번째 억제제가 시장에 도달하는 데 10년 밖에 걸리지 않았다.[10] HIV 프로테아제에 대해 고도로 선택적인 적대자들에 대한 첫 보고는 1987년에 밝혀졌다. 1단계 사퀴나비르 실험은 1989년에 시작되었고 그것은 1995년에 처방전 사용을 승인 받은 최초의 HIV 단백질 효소 억제제였다. 4개월 후, 두 가지 다른 단백질 분해효소 억제제인 리토나비르와 인디나비르가 승인되었다.[6] 2009년에는 10개의 프로테아제 억제제가 HIV에 대한 치료제 시장에 도달했으나 2004년에는 프로테아제 억제제인 암프레나비르 1개가 시장에서 철수되었다.[6][11]

HIV의 수명 주기

HIV 복제 주기

HIV는 RNA의 형태로 유전 정보를 전달하는 레트로바이러스로 불리는 바이러스의 종류에 속한다. HIV는 CD4 항원을 표면에 옮기는 T 세포를 감염시킨다. HIV가 표적 세포에 감염되면 바이러스 세포막과 세포막의 융합을 필요로 한다.[12] 첫 번째 단계는 바이러스의 봉투 단백질(gp120, gp41)과 대상 세포의 특정 호스트-세포 표면 수용체(예: CD4 수용체) 사이의 상호작용이다. 그러면 바이러스는 케모킨 코어셉터 CXCR4나 CCR5에 결합되어 봉투 단백질에 순응적인 변화를 일으킨다. 이 융합은 바이러스 캡시드가 세포 안으로 들어가는 모공을 만든다.[13] 세포에 들어온 후 바이러스의 RNA는 첫 번째 처녀 암호화된 효소인 역분해효소에 의해 DNA로 역변환된다. 바이러스 DNA는 세포의 유전 물질에 통합되어 있는 핵으로 들어가는데, 거기서 두 번째 처녀 암호화된 효소인 통합효소에 의해 세포의 유전 물질에 통합된다. 숙주세포의 활성화는 바이러스성 DNA를 mRNA로 전사하게 한다. 그리고 나서 mRNA는 바이러스성 단백질로 번역되며, 바이러스성 다단백질 전구체를 개개인의 성숙한 단백질로 분해하기 위해 세 번째 처녀인화 효소, 즉 HIV 프로테아제가 필요하다. 바이러스성 RNA와 바이러스성 단백질은 세포의 표면에 모여 새로운 처녀성을 만든다. 이 처녀자리들은 세포에서 싹이 나서 다른 세포들을 감염시키기 위해 방출된다. 모든 감염된 세포들은 숙주의 유전체계의 파괴에서 처녀생식과 처녀생식에 이르기까지 이 광범위한 세포 손상 때문에 결국 죽는다.[12]

작용기전

HIV 수명 주기에는 간섭을 받을 수 있는 몇 가지 단계가 있으며, 따라서 바이러스의 복제를 중단한다. 매우 중요한 단계는 폴리펩타이드 전구체를 성숙한 효소와 HIV 프로테아제에 의해 촉매된 구조 단백질로 분해하는 단백질 분해다.[12] HIV 프로테아제 억제제는 펩타이드와 유사한 화학물질로, 바이러스 aspartyl 프로테아제의 작용을 경쟁적으로 억제한다. 이 약들은 HIV Gag와 Pol 다단백질의 단백질 분열을 방지하는데, 여기에는 바이러스의 필수적인 구조 및 효소 성분이 포함된다. 이것은 HIV 입자들이 성숙한 감염 형태로 전환되는 것을 막는다.[6]

프로테아제 억제제는 대부분의 HIV 프로테아제 억제제 사용과 관련된 일반적인 부작용인 지방세포의 신진대사를 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 아디포시세포 분화의 억제, 트리글리세라이드 축적, 지혈증 증가와 같은 많은 메커니즘이 제안되었다. 프로테아제 억제제가 인슐린 자극 포도당 섭취에 미치는 영향을 고려한 이론도 지질영양증후군과 연계됐다. 프로테아제 억제제는 IRS-1의 인슐린 자극 타이로신 인산화 감소를 유발할 수 있으며, 이는 인슐린 신호의 초기 단계 억제를 나타낸다. 또한 HIV 프로테아제 억제제와 관련된 아디폰ectin 분비의 감소와 인터루킨-6의 유도 발현도 인슐린 자극 포도당 흡수를 억제하는 원인이 될 수 있다.[14]

디자인

프로테아제 억제제는 프로테아제의 실제 기판의 전환 상태를 모방하도록 설계되었다. –NH-CO-로 구성된 펩타이드 연계는 프로테아제가 분해할 수 없는 히드록시틸렌 그룹(-CH-CH2(OH)-로 대체된다. HIV 프로테아제 억제제는 HIV 아스파르트 프로테아제의 활성 부위에 적합하며, 아스파텔 프로테아제의 작용 방식에 대한 지식을 활용하여 합리적으로 설계되었다. 가장 전도유망한 전이상태 흉내는 첫 번째 프로테아제 억제제인 사퀴나비르를 발견하게 한 히드록시에틸아민이었다. 그 발견 이후, 다른 HIV 단백질 분해효소 억제제들은 같은 원리를 사용하여 설계되었다.[15]

바인딩 사이트

HIV-1 프로테아제의 개략적인 구조. 모노머는 녹색과 청록색으로 표시되고, 아스프-25와 아스프-25의 잔류물은 빨간색으로 표시되며, 물 분자와 연결된 일레50과 일레50의 잔류물은 보라색으로 표시된다.

HIV 프로테아제는 99개의 아미노산 단량체 2개로 구성된 C2대칭 호모디메릭 효소다. 각 모노머는 촉매,[6] Asp-25 및 Asp-25에 필수적인 아스파르트산 잔류물을 기여한다. HIV 프로테아제는 다른 포유류 아스파르트 프로테아제 효소들 사이에서 보존되는 Asp-Thr-Gly 순서를 가지고 있다. 플랩이라고 알려진 모노머의 확장 베타 시트 영역은 부분적으로 두 개의 아스파릴 잔여물이 소수성 공동 바닥에 놓여 있는 기질 결합 부위를 구성한다.[12][16][17] 각각의 유연한 플랩에는 세 가지 특성 영역이 있다: 바깥으로 확장되는 사이드 체인(Met46, Phe53)과 안쪽으로 확장되는 소수성 체인(Ile47, Ile54) 그리고 글리신 풍부 지역(Gly48, 49, 51, 52)이다. 일레50은 턴의 끝에 남아 있고 효소가 무효화되면 물 분자가 일레50의 등뼈에 수소 결합을 각 단량체에 만든다.[17]

HIV 보호제는 높은 시퀀스 선택성과 촉매 숙련도를 가진 펩타이드 결합의 가수분해를 촉진한다. HIV 프로테아제의 메커니즘은 비록 이 효소의 완전한 세부 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만 나머지 아스파르트 프로테아제 계열과 많은 특징들을 공유한다.[12] 물 분자는 플랩의 개폐는 물론 효소와 기질 사이의 친화력을 높이는 역할을 하는 것으로 보인다. 아스파릴 잔류물은 펩타이드 결합의 가수분해와 관련되어 있다.[17] 이 효소에 대해 선호하는 갈라짐 부위는 특히 페닐알라닌과 프롤라인 또는 티로신과 프롤라인 사이에 있는 프롤라인 잔류물의 N-단자측이다.[6][16]

개발

최초의 HIV 프로테아제 억제제인 사퀴나비르는 펩티도미메틱 히드록시에틸아민으로[6] 1995년에 시판되었다.[18] 프로테아제의 고유 기질인 전이 상태 아날로그다.[6] HIV-1 프로테아제가 디펩티드 Tyr-Pro 또는 Phe-Pro를 포함하는 시퀀스를 분리한다는 관찰이 기본 설계 기준이었다.[19] 데카하이드로이소퀴놀린(DIQ) 집단의 추가는 사퀴나비르 발견으로 이어진 가장 중요한 변형 중 하나였다. 이 대체제는 억제제의 순응적 자유를 제한함으로써 수용성 용해성과 효력을 향상시킨다.[20] 사퀴나비르는 HIV-1과 HIV-2[5] 모두에 효과적이며 일반적으로 잘 용인되지만 높은 혈청 농도는 달성되지 않는다.[11]

펩티도미메틱 HIV 프로테아제 억제제인 리토나비르는 1996년에 시판되었다.[18] 프로테아제의 결합 부위에 C2대칭성을 맞추도록 설계되었다.[6] 아보트 연구소의 리토나비르 개발자들은 처음에는 바이러스에 대항해 활동했지만 생체이용성이 떨어지는 화합물들로 시작했다. 일부 개선이 이루어졌는데, 예를 들어 단자 페닐 잔류물을 제거하고 대신 피리딜 그룹을 넣어 용해도를 더했다. 이러한 개선의 최종 산물은 리토나비르였다.[19] 상당한 위장 부작용과 큰 알약 부담은 리토나비르의 주요 단점이라 단 한 번의 치료로도 쓰이지 않는다.[11] 단, 시토크롬 P450 효소 매개대사[19] 작용의 강력한 억제제로서 약동적 부양을 위한 다른 프로테아제 억제제와의 결합요법에만 사용된다.[11]

인디나비르는 펩티도미메틱 히드록시에틸렌 에이즈 프로테아제 억제제인 '인디나비르(Indinavir)'[6][18]가 1996년 시판됐다. 인디나비르 설계는 분자 모델링과 억제 효소 복합체의 X선 결정 구조에 의해 유도되었다. 단자 페닐 성분은 효력을 증가시키기 위해 소수성 결합을 돕는다.[19] HIV 개그폴리단백질의 페닐알라닌-프로라인 갈라진 부위를 아날로그로 표현한 것이다.[6]

Nelfinavir는 펩티도미메틱이 아닌 최초의 단백질 분해효소 억제제였다. 경구 생체이용 및 비펩타이드 억제제인 신피나비르의 설계 과정에서는 펩타이드 억제제의 반복 단백질 코크리스탈 구조 분석을 사용하고 억제제 일부를 비펩타이드 대체제로 대체했다.[19] Nelfinavir는 소설 2-메틸-3-히드록시벤츠아미드 그룹을 포함하고 있는 반면, 카복실 터미널은 사퀴나비르와 동일한 DIQ 그룹을 포함하고 있다.[19] Nelfinavir는 1997년에[18] 시판되었고 소아 에이즈에 대한 최초의 단백질 분해효소 억제제였다.[19]

암프레나비르는 1999년에 시장에 진출했다.[18] N,N-분산 아미노-술포나미드 비펩타이드 HIV 프로테아제 억제제로[6], 이전의 프로테아제 억제제와 몇 가지 공통적인 특징을 공유한다. 사퀴나비르와 비슷한 코어를 가지고 있지만 양쪽 끝에는 서로 다른 기능 그룹이 있다. 한쪽 끝에는 테트라하이드로푸란 카바마이트 그룹이 있고, 다른 쪽 끝에는 아미드가 첨가된 이소부틸페닐술폰아미드가 있다. 이 구조는 치랄 중심부를 적게 만들어 합성이 용이하고 수족 용해성을 향상시킨다. 그것은 결과적으로 더 나은 구강 생체이용률을 제공한다.[19] 그러나 앰프레나비르는 2004년 약품인 포삼프레나비르가 여러 면에서 우월한 것으로 판명돼 시장에서 철수했다.[6]

로피나비르는 2000년에[18] 시판되었고 원래 HIV-1 프로테아제의 Val82와 억제제의 상호작용을 감소시키기 위해 고안되었는데, 바이러스의 내약성 변종에서 종종 변이되는 잔류물이다.[19] 이것은 펩티도미메틱 HIV 프로테아제 억제제로[6] 그 핵심이 리토나비르와 동일하다. 로피나비르는 리토나비르의 5-티아졸리 엔드 그룹 대신 페녹시아세틸 그룹이 있고 리토나비르의 2-이소프로필시아졸리엘 그룹은 아미노 단자에 6-membed 주기적인 요소들이 부착된 변형 발레린으로 대체되었다.[19]

포삼프레나비르는 2003년에[18] 시판되었으며 암프레나비르에 빠르고 광범위하게 대사되는 인광제 프로드러다.[21] 용해성과 생체이용성은 암페나비르보다[6] 더 좋으며 이로 인해 매일 복용하는 알약 부담이 감소된다.[22]

아타자나비르는 2003년에[18] 시판되었으며 효소 결합 부위의 C2 대칭에 맞도록 설계된 아자펩타이드 프로테아제 억제제다[18].[11] 아타자나비르는 이전의 HIV 프로테아제 억제제보다 저항성이 뛰어난 프로파일을 보였다.[4] 그것은 산성 환경에서만 흡수될 수 있기 때문에 다른 프로테아제 억제제들 사이에서 독특하다.[11]

Tipranavir는 비펩티드 HIV-1 프로테아제 억제제로[11] 2005년에 시장에 출시되었다.[18] 시중에 유통되는 다른 HIV 프로테아제 억제제와 달리 tipranavir는 비펩티드 쿠마린 템플릿에서 개발되었으며, 고투과 스크리닝으로 항정신병제 활성이 발견되었다.[23] 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone이 함유된 이 Sulfonamide는 3-대체 쿠마린과 디히드롭Yrones의 상영에서 나왔다.[24] 그것은 다중 단백질 분해효소 억제제 저항성 HIV-1에 대한 광범위한 항바이러스 활동을 가지고 있다.[25]

다루나비르는 2006년에[18] 시장에 도달했고 암프레나비르의 비펩타닉 아날로그로, 터미널 테트라하이드로푸란(THF) 그룹에서 중대한 변화를 가져왔다. 다루나비르에는 단일 THF 그룹 대신 화합물에 퓨전된 THF 그룹 2개가 들어 있어 암프레나비르보다 더 효과적인 bis-THF moiety를 형성한다. 이러한 구조적인 변화로, BIS-THF 계통 주위의 입체화학은 방향 변화를 교란시켜 암프레나비르에 대한 저항력을 발달시킨 프로테아제와의 지속적인 결합을 가능하게 한다.[26]

모든 FDA 승인 프로테아제 억제제는 아래에 열거되어 있다.

HIV 프로테아제 억제제 FDA가 승인한 것
Saquinavir structure.svg Nelfinavir structure.svg Ritonavir structure.svg Lopinavir structure.svg
사퀴나비르 넬피나비르 리토나비르 로피나비르
Amprenavir structure.svg Fosamprenavir structure.svg Darunavir structure.svg
암프레나비르 포삼프레나비르 다루나비르
Indinavir structure.svg Atazanavir structure.svg Tipranavir structure 2.svg
인디나비르 아타자나비르 티프라나비르

구조-활동 관계

HIV-1 프로테아제 활성 부위에 프로테아제 억제제를 결합하는 단순화된 이미지. 중심핵 모티브는 파란색으로 표시되어 있으며, 히드록실 그룹이 아스프-25와 아스프-25로 수소 결합을 형성하고 있다. 수소 결합은 또한 억제제의 카르보닐 그룹을 일레50과 일레50과 연결된 물 분자와 연결시킨다. 소수성 집단은 분홍색으로 표시되며, 그 보충 주머니는 S1, S1, S2, S2로 언급된다.

시중에 유통되는 모든 HIV 프로테아제 억제제는 히드록시틸렌 비계로 구성된 중심핵 모티브를 함유하고 있으며, 유일한 예외는 쿠마린 비계를 기반으로 한 tipranavir의 중심핵이다.[15] HIV 단백질 분해효소 억제제에 관한 매우 중요한 그룹은 핵심 모티브에 있는 히드록실 그룹으로, 결합 부위의 Asp-25 및 As-25' 잔류물에 카복실산과 수소 결합을 형성한다.[16][27] Ile50과 Ile50'에 연결된 물 분자와 펩티도미메틱 억제제의 카보닐 그룹 사이의 수소 결합은 플랩 영역과 연결되는 것처럼 보인다.[19] 한편, 비펩타이드 억제제에는 양성자 수용체가 있어, 테트라코오드화 물 분자를 대체하고 효소 플랩에 있는 두 Ile50 잔류물과 직접 상호작용한다.[28] 흔히 S1, S1, S2, S2'라고 불리는 HIV 프로테아제 결합 부위의 특정 주머니는 천연 기질에 소수성 아미노산을 인식한다. 따라서 이러한 영역을 보완하는 소수성 집단을 포함하는 억제제의 효력은 증가한다.[29] 효소 결합 부위의 일부 잔류물은 억제제에 친수성 그룹과 함께 수소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어 암프레나비르와 다루나비르에 THF 모이에티와 같은 것이다. 다루나비르는 암프레나비르처럼 하나의 THF 모이티 대신 bis-THF 모이티를 갖고 있기 때문에 수소 결합을 더 많이 형성하고 결합 에너지를 증가시킬 수 있다.[26]

저항

순응형 형상의 변경을 암호화하는 돌연변이는 단백효소 억제제에 대한 HIV의 저항을 용이하게 한다.[26] 이러한 돌연변이의 위치는 주로 HIV 프로테아제 효소의 활성 부위와 Gag-Pol 다단백질 전구체의 프로테아제 분열 부위의 위치를 포함하여 활성 부위 외부에 있다. 분할 부위는 매우 다양한 시퀀스를 가지고 있기 때문에 프로테아제는 시퀀스가 아니라 활성 부위에서 결합할 때 기판이 공유하는 보존된 3D 형상에 기초하여 기판을 인식한다. 이 보존된 모양은 기질 봉투라고 이름 붙여졌다.[30] 활성 부위 돌연변이는 억제제의 상호작용을 직접적으로 변화시키는 것으로 나타났으며, 대부분 억제제가 기질 봉투 너머 프로테아제 잔류물과 접촉하는 위치에서 발생한다.[31] 비활성 현장 돌연변이는 조광기 안정성 및 순응 유연성에 영향을 미치는 것과 같은 다른 메커니즘에 의해 영향을 미치는 것으로 간주된다.[32][33]

100개 이상의 단일 유전자 포인트 돌연변이가 설명되었으며, 그 중 최소 26개가 단백질 분해효소 억제제에 특유하다. 이 중 약 15개 정도의 1차 또는 주요 돌연변이가 있어 약물 활동을 변화시킬 수 있을 만큼 유의미하다.[26] HIV-1 프로테아제에서는 많은 돌연변이 잔여물이 발견되었는데, 예를 들어 Leu33은 Ile, Val 또는 Peh, Val82는 Ala, Phe, Leu 또는 Thr로, Ile84는 Val, Leu90은 Met으로 약물에 대한 내성을 유발한다.[34] 다른 돌연변이는 다른 단백질 분해효소 억제제에 영향을 미친다. 예를 들어 Leu90에서의 돌연변이는 분명히 사퀴나비르와 넬피나비르에 영향을 미치는 반면 인디나비르 활동은 메트46, 발82, 일레84에서의 돌연변이에 의해 영향을 받고, 포삼프레나비르는 일레50이 발과 일레84에서 변했을 때 영향을 받는다. 돌연변이의 조합은 높은 수준의 약물 내성을 나타낼 수 있지만 일반적으로 단일 돌연변이는 프로테아제 억제제에 대한 약물 내성과 동일하지 않다.[26] 돌연변이는 1차 돌연변이와 2차 돌연변이로 나눌 수 있다. 일차적인 돌연변이는 종종 저항력에 작은 영향만 끼친다. 대부분의 프로테아제 억제제의 화학적 구조는 상당히 유사하므로, 일부 1차 돌연변이가 동시에 다수의 프로테아제 억제제에 대한 저항으로 이어진다는 것은 놀라운 일이 아니다. 교차저항은 프로테아제 억제제 치료의 주요 문제점 중 하나이다.[35] 지속적인 프로테아제 억제제 치료 중 프로테아제에 나타나는 추가 돌연변이를 흔히 2차 돌연변이라고 한다. 이것은 높은 수준의 단백질 분해효소 억제제로 이어질 수 있다.[35]

Stanford HIV RT 및 Protease 시퀀스 데이터베이스("HIV 약물 저항성 데이터베이스"라고도 함)는 HIV 역분해효소 및 항레트로바이러스 치료 이력이 있는 사람의 프로테아제 시퀀스를 사용하여 1998년에 구성되었으며, 저항성 돌연변이와 유전자형 치료, 유전자형-형식 및 유전자형을 쿼리하는 데 공개적으로 사용할 수 있다. 유전자형-유형 상관 관계[citation needed]

기질 봉투는 대부분의 활성 사이트 돌연변이가 부여한 저항을 피하기 위해 기질을 모방하고 봉투 안에 머무르는 억제제를 설계하는 일반적인 전략을 제공하지만, 특히 활성 사이트를 벗어난 억제제 때문에 약물 내성 문제를 다루기 위한 일반적인 전략은 없다.[36][37] 에이즈를 치료하기 위한 새로운 치료법의 개발을 향한 연구는 이미 시중에 나와 있는 약물에 대한 교차저항을 피하는 데 초점을 맞추고 있다.[12]

현재 상태

2018년 1월 다루나비르는 여전히 시장에 진출한 가장 최근의 HIV 단백질 분해효소 억제제였다.[38]

2006년 GlaxoSmithKline은 제형과 관련하여 극복하기 어려운 문제로 인해 HIV 치료에 대한 조사적 단백질 분해효소 억제제인 브레카나비르의 임상 2상 개발을 중단했다.[39]

2009년 여름, GlaxoSmithKline과 콘서트 제약은 중수소 함유 의약품의 개발과 상용화를 위한 협업을 발표했다. 그 중 하나는 HIV 치료제 프로테아제 억제제인 CTP-518로 2009년 하반기 임상 1상 진입이 예상된다. CTP-518은 아타자나비르(atazanavir)의 특정 핵심 수소 원자를 중수소로 대체해 개발한 새로운 HIV 프로테아제 억제제다. 임상 전 연구는 이러한 개조가 항바이러스 효능을 완전히 유지하지만 간 대사의 속도가 느려져 반감기와 혈장 수조 수치를 증가시킬 수 있다는 것을 입증했다. 따라서 CTP-518은 리토나비르와 같은 부스팅제와 공동 투여할 필요성을 없애기 위한 최초의 HIV 프로테아제 억제제가 될 가능성이 있다.[40]

참고 항목

참조

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