벤조디아제핀 장기사용의 효과

Effects of long-term benzodiazepine use
벤조디아제핀
Chemical structure diagram of a benzene ring fused to a diazepine ring. Another benzene ring is attached to the bottom of the diazepine ring via a single line. Attached to the first benzene ring is a side chain labeled R7; to the second, a side chain labeled R2'; and attached to the diazepine ring, two side chains labeled R1 and R2.
벤조디아제핀의 핵심 구조. "R" 라벨은 다른 벤조디아제핀의 독특한 특성을 주는 사이드 체인의 공통적인 위치를 나타낸다.

장기간 벤조디아제핀 사용의 영향은 약물 의존성과 신경독성뿐 아니라 인지 기능, 신체 건강, 정신 건강에 대한 부작용의 가능성까지 포함한다.[1] 장기적 사용은 때때로 3개월 이하의 사용으로 설명된다.[2] 벤조디아제핀은 단기적으로 치료제를 사용할 때 일반적으로 효과가 있지만,[3] 그 경우에도 의존할 위험이 상당히 높을 수 있다. 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 신체적, 정신적, 사회적 위험은 상당히 크다.[3] 일시적으로 불안감이 금단증상으로 증가할 수 있지만 장기적으로 벤조디아제핀의 감소나 금단현상이 불안증상의 감소로 이어질 수 있다는 증거가 있다.[4][5] 이와 같이 벤조디아제핀의 장기사용에 따른 신체적·정신적 증상이 증가하기 때문에 장기사용자에게는 느린 철수가 권장된다.[6][7][8][9] 그러나 모든 사람이 장기적인 사용으로 문제를 겪는 것은 아니다.[10]

일부는 벤조 디아제핀에서 장기 사용 후 인출의 결과로 발생할 수 있는 증상의 감정적인 clouding,[1]감기와 같은 symptoms,[5]suicide,[11] 메스꺼움, 두통, 현기증, 성마름,lethargy, 자고 문제, 기억 장애, 성격 변화 공격성, 우울증, 사회적 악화뿐만 아니라 전각을 포함한다.ployment d다른 사람들은 장기간 벤조디아제핀 사용으로 인한 부작용이 전혀 없는 반면, 만약의 경우. 갑자기 혹은 빠르게 벤조디아제핀을 멈추는 것은 위험할 수 있다; 전문적인 감독하에 복용량의 점진적인 감소를 권고할 때.[12][13][9]

벤조디아제핀은 단기적으로 효과가 높지만, 인지능력 저하, 기억력 문제, 기분 변화, 다른 약물과 결합했을 때의 과다복용 등 장기 사용과 관련된 부작용은 위험-효익비율을 불리하게 만들 수 있다. 또한 벤조디아제핀은 일부 개인에게 강화 성질을 가지고 있어 중독성 약물로 간주되며, 특히 "약물을 찾는" 행동을 보이는 개인에게 더 나아가, 몇 주 또는 몇 달 동안 사용하면 신체적 의존성이 생길 수 있다.[14] 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 이러한 부작용의 상당수는 철수 후 3~6개월 후에 개선 효과를 보이기 시작한다.[15][16]

일부에서는 장기간 벤조디아제핀 사용과 관련된 영향에 대한 다른 우려사항으로는 선량 에스컬레이션, 벤조디아제핀 사용 장애, 내성 및 벤조디아제핀 의존성 및 벤조디아제핀 철수 문제가 있다. 생리학적 내성과 의존성 모두 벤조디아제핀과 관련된 부작용을 악화시키는 것과 연관될 수 있다. 사망 위험의 증가는 몇몇 연구에서 벤조디아제핀을 장기간 사용하는 것과 관련이 있다. 그러나 다른 연구들은 사망률이 증가하는 것을 발견하지 못했다. 벤조디아제핀에 관한 연구에서의 상반된 발견과 암에 의한 사망 위험의 증가 때문에, 벤조디아제핀의 장기적 사용과 사망 위험에 대한 추가 연구가 권고되었다; 이용 가능한 대부분의 연구는 규정된 사용자들에게 행해져 왔으며, 불법 사용자에 대해서는 더 적게 알려져 있다.[17][18] 벤조디아제핀의 장기간 사용은 논란이 되고 있으며 의료계 내에서 상당한 논쟁을 불러일으켰다. 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 문제의 성격과 심각성에 대한 견해는 전문가마다, 그리고 심지어 국가마다 다르다; 일부 전문가들은 심지어 벤조디아제핀의 장기 사용에도 문제가 없는지 의문을 제기한다.[19]

증상

장기간의 벤조디아제핀 사용의 영향은 성기능 장애뿐만 아니라 억제력 저하, 집중력과 기억력 저하, 우울증 등을 포함할 수 있다.[20][21][6][22] 벤조디아제핀의 장기적 영향은 벤조디아제핀의 급성 투여 후 나타나는 부작용과 다를 수 있다.[23] 암 환자들을 분석한 결과, 진정제나 수면제를 복용한 사람들은 증상학의 임상 사진뿐만 아니라 수행된 모든 측정에서 삶의 질이 상당히 떨어지는 것으로 나타났다. 피로, 불면증, 통증, 호흡곤란, 변비 등 증상이 악화되는 것은 진정제나 수면제를 복용하지 않은 사람과 비교했을 때 나타났다.[24] 점차 가늘어지는 최면요법을 성공적으로 중단하고 6개월 동안 벤조디아제핀을 복용하지 않는 대부분의 개인들은 심각한 수면과 불안장애가 덜하며, 6개월의 사후관리에서 전반적인 건강증진을 느낀다.[16] 불안 치료를 위해 벤조디아제핀을 사용하는 것은 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 사고 및 기타 부작용에 의한 건강관리 비용의 현저한 증가를 초래하는 것으로 밝혀졌다.[25]

인지 상태

장기간 벤조디아제핀을 사용하면 지속적인 주의력, 언어 학습 및 기억력, 심리학, 시각운동 및 시각운동 개념을 포함한 인식의 일반화 손상으로 이어질 수 있다.[26][27] 신경영상 연구를 통해 뇌의 일시적인 변화가 발견됐지만 벤조디아제핀으로 장기간 치료받은 환자에서 뇌 이상은 발견되지 않았다.[28] 벤조디아제핀 사용자들이 장기 벤조디아제핀 치료를 중단하면, 비록 적자가 영구적이거나 기준선으로 돌아오는데 6개월 이상이 걸릴 수 있지만, 그들의 인지 기능은 처음 6개월 안에 향상된다.[29] 노인들에게 장기 벤조디아제핀 요법은 점진적인 철수는 인지 상태 향상과 관련이 있지만 인지력 [30]저하를 증폭시키는 위험 요인이다.[31] 알프라졸람의 연구결과 알프라졸람을 8주간 투여한 결과, 몇주후에는 검출이 가능하지만 3.5년후에는 검출되지 않는 결손이 발생한 것으로 나타났다.[32]

수면효과

수면 건축은 벤조디아제핀 의존에 의해 악영향을 받을 수 있다. 수면에 미칠 수 있는 부작용으로는 수면 장애 호흡의 유도나 악화가 있다. 알코올과 마찬가지로 벤조디아제핀은 단기적으로는 불면증 치료에 흔히 사용되지만(처방과 자가치료 모두) 장기적으로는 수면이 악화된다. 벤조디아제핀은 사람들을 잠에 들게 할 수 있지만, 수면 건축을 방해하고, 수면 시간을 줄이고, REM 수면을 지연시키고, 감소시키고, REM 수면을 지연시키고, 감소시키고, 알파와 베타 활동을 증가시키고, K 콤플렉스와 델타 활동을 감소시키고, 깊은 저파수면을 감소시킨다(즉, NREM 3, 4단계, 양쪽 에너지를 위해 수면의 가장 회복적인 부분). 그리고 기분이다.[33][34][35]

심신건강

벤조디아제핀을 장기간 복용하면 뇌에 알코올과 유사한 영향을 미칠 수 있으며 우울증, 불안, 외상후스트레스장애(PTSD), 조증, 정신질환, 수면장애, 성기능장애, 망상증, 신경인지장애와도 관련이 있다.[36][37] 그러나 2016년의 한 연구는 장기간의 사용과 치매 사이의 연관성을 발견하지 못했다.[38] 알코올과 마찬가지로 세로토닌과 노르에피네프린 수치가 감소하는 등 신경화학에 미치는 벤조디아제핀의 영향이 기분과 불안감에 미치는 영향을 담당하는 것으로 생각된다.[39][40][41][42][43][44] 또한 벤조디아제핀은 수면 악화(즉 벤조디아제핀 유도 수면장애)로 인해 간접적으로 다른 정신과 증상(예: 기분, 불안, 정신질환, 자극성)을 유발하거나 악화시킬 수 있다.

장기간 벤조디아제핀을 사용하면 신체적, 정신적 건강 상태가 생성되거나 악화될 수 있으며, 이는 6개월 이상 금욕한 후에 개선된다. 점진적인 감소요법을 완료한 후 약 3개월에서 6개월의 금욕 기간을 거치면 정신적, 육체적 행복의 현저한 향상이 뚜렷이 나타난다. 예를 들어, 최면 사용자에 대한 한 연구는 금욕 6개월 후 심각한 수면과 불안 문제를 덜 겪었고, 덜 괴로웠으며, 전반적인 건강 개선의 느낌을 가졌다고 보고된 최면 치료제로부터 점차 물러났다. 최면제를 복용하고 있는 사람들은 불면증, 불안감, 일반적인 건강 등급에서 아무런 개선도 없었다.[16] 벤조디아제핀에서 탈퇴한 개인이 의료·정신건강서비스 이용이 눈에 띄게 줄어든다는 연구결과가 나왔다.[45][non-primary source needed]

공황장애나 사회공포증과 같은 불안장애를 포함한 질환을 위해 정신건강서비스에 참석하는 환자의 약 절반은 알코올이나 벤조디아제핀 의존증 때문일 수 있다.[46] 가끔 불안장애는 알코올이나 벤조디아제핀 의존보다 앞서지만 알코올이나 벤조디아제핀 의존증은 불안장애를 지속시키는 작용을 하는 경우가 많고 점진적으로 악화시키는 경우가 많다.[46][non-primary source needed] 알코올에 중독되거나 처방된 벤조디아제핀에 중독된 많은 사람들은 그들이 현재 진행중인 정신 건강이나 그들의 증상을 그만두고 회복하는 것 중 선택권이 있다고 설명될 때 그만두기로 결심한다. 모든 개인은 알코올이나 진정제 최면제에 대한 개별 민감도를 가지고 있기 때문에 한 사람이 건강이 좋지 않은 상태에서 참을 수 있는 것은 다른 사람이 매우 건강을 해치게 되며, 민감한 개인에서 적당한 음주로도 반발 불안 증후군과 수면 장애를 일으킬 수 있다는 점에 주목했다. 알코올이나 벤조디아제핀의 독성 효과를 겪고 있는 사람은 증상의 근본 원인을 다루지 않기 때문에 다른 치료법이나 약물의 혜택을 받지 못한다.[46] 벤조디아제핀 의존성 회복은 술 회복보다 훨씬 오래 걸리는 경향이 있지만 사람들은 이전의 좋은 건강을 되찾을 수 있다.[46][47][46] 벤조디아제핀 최면제에 관한 문헌을 검토한 결과 이러한 약물은 개인과 공중 보건에 정당화될 수 없는 위험을 야기한다는 결론을 내렸다. 위험에는 의존성, 사고 및 기타 부작용이 포함된다. 최면술의 점진적인 중단은 수면의 악화 없이 건강 향상으로 이어진다.[48]

벤조디아제핀의 일일 사용자도 망상이나 환각과 같은 정신증상학을 경험할 위험이 높다.[49] 알프라졸람으로 치료받은 환자 42명 가운데 벤조디아제핀제 알프라졸람(자낙스) 장기 복용자의 3분의 1까지 우울증이 생긴다는 연구결과가 나왔다.[41] 연구는 벤조디아제핀과 벤조디아제핀 수용체 작용제인 비벤조디아제핀 Z 약물을 장기간 사용하는 것이 현저하게 높아진 자살위험과 전반적인 사망위험 증가와 더불어 우울증을 유발하는 것과 관련이 있다는 것을 보여주었다.[50][51]

벤조디아제핀 퇴치클리닉에 참석한 50명의 환자를 대상으로 한 연구 결과, 수년간의 만성 벤조디아제핀 사용 후 상당수의 환자가 기존에 존재하지 않았던 광장공포증, 과민성 장 증후군, 편두통, 불안감 증가, 공황발작 등의 건강 문제가 발생한 것으로 나타났다. 장기간 벤조디아제핀 사용에 의해 유발되는 정신건강과 신체건강 증상은 서서히 서서히 서서히 서서히 서서히 회복되어 서서히 완쾌되었다. 환자 50명 중 3명은 다발성 경화증 예비 진단을 잘못 받은 적이 있는데, 이 증상은 실제로 만성 벤조디아제핀 사용 때문이었다. 환자들 중 10명은 벤조디아제핀을 복용하는 동안 약물 과다 복용을 한 적이 있는데, 이 중 2명만이 우울증 증상학의 이전 이력이 있었음에도 불구하고 말이다. 탈퇴 후 1년 후 추가 과다 복용을 한 환자는 없었다. 상당수의 환자에서 심신건강이 악화되는 원인은 안정적인 처방선량을 투여했음에도 불구하고 금단형 증상이 나타나는 경우 내성을 증가시킴으로써 발생한다고 가정했다.[52] 또 다른 이론은 만성 벤조디아제핀 사용이 미묘하게 증가하는 독성을 유발하고, 이는 결국 벤조디아제핀의 장기 사용자들에게 정신병리학을 증가시키는 결과를 가져온다는 것이다.[53]

벤조디아제핀을 장기간 사용하면 일부 사람들에게도 지각장애와 비인격화를 유발할 수 있으며, 심지어 하루 복용량을 안정적으로 섭취하는 사람들에게도 벤조디아제핀 금단 증후군의 장기적 금단 특징이 될 수 있다.[54]

또한 벤조디아제핀의 만성적인 사용은 블라포스포즘의 위험인자다.[55] 장기 사용의 결과로 정해진 복용량에 대해 약물 유도 증상들이 발생할 수 있으며, 또한 알코올과 벤조디아제핀뿐만 아니라 바비투레이트 유사 물질로 기록될 수 있다. 이것은 벤조디아제핀 약물의 만성적인 사용으로 인한 효과가 독특한 것이 아니라 다른 GABAergic 진정제 최면제, 즉 술과 바비투라테스와 함께 발생한다는 것을 보여준다.[56]

면역계

만성적인 벤조디아제핀 사용으로 인해 정신의학 부서에 다니는 선별된 외래환자의 연구에서 상당한 면역학적 장애를 일으키는 것으로 보였다.[57] 디아제팜과 클로나제팜은 쥐 태아에서 오래 지속되지만 영구적인 면역독성 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 아주 높은 용량의 디아제팜은 신생아 쥐에서 평생 면역 억제를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 디아제팜이 인간에게 미치는 면역독성 효과를 평가하기 위한 연구는 아직 실시되지 않았지만, 파상풍 환자에 대한 연구에 따르면 인간에게 처방된 고량의 디아제팜이 폐렴의 주요 위험인 것으로 밝혀졌다. 디아제팜은 행동, 내분비 기능 및 면역 기능에 대한 장기간 지속되는 장애로 GABAA 수용체에 장기적 변화를 일으킬 수 있다고 제안되었다.[58]

자살과 자해

처방된 벤조디아제핀의 사용은 자살률 증가나 자살 시도와 관련이 있다. 벤조디아제핀의 치사율은 부작용이나 금단 증상으로 인한 정신장애 때문인 것으로 추정된다.[11] 벤조디아제핀은 일반적으로 자살위험 증가와 관련이 있을 수 있기 때문에 특히 위험에 처한 환자에게 처방할 때 주의해야 한다.[59][60] 벤조디아제핀을 복용하던 우울증 청소년은 표본 크기는 작지만 자해나 자살 위험이 크게 높아진 것으로 나타났다. 18세 이하 개인에게 미치는 벤조디아제핀의 영향은 더 많은 연구가 필요하다. 우울증 청소년기에 벤조디아제핀을 사용할 때는 추가적인 주의가 필요하다.[61] 벤조디아제핀 의존은 종종 점점 더 악화되는 임상 사진을 낳는데, 여기에는 알코올 사용 장애와 약물 사용 장애로 이어지는 사회적 악화가 포함된다. 벤조디아제핀이 다른 CNS 억제제를 오용하거나 오용하면 약물 오용자의 자살 위험이 높아진다.[62][63] 벤조디아제핀은 생화학적 기능에 근거한 여러 가지 위험을 가지고 있으며, 수면 무호흡증 악화, 진정, 자가 치료 기능의 억제, 기억상실증, 불능화 등의 이 약물과 관련된 증상들이 사망률 증가에 대한 가능한 설명으로 제시된다. 연구는 또한 '마약 오용자'[18]들 사이에서 벤조디아제핀 사용과 관련된 사망률 증가가 분명히 입증되었다는 것을 보여준다.

발암성

벤조디아제핀의 사용과 암의 발병 사이에 가능한 연관성에 대해 약간의 논란이 있어왔다; 1980년대의 초기 코호트 연구는 가능한 연관성을 제시했지만, 후속 환자-대조군 연구는 벤조디아제핀과 암 사이의 연관성을 발견하지 못했다. 1982년 두 번째 미국 국립 암 연구에서 미국 암 협회는 110만 명 이상의 참가자를 대상으로 설문 조사를 실시했다. 주로 벤조디아제핀을 포함한 수면제 사용자들에게서 현저하게 증가된 암 위험이 발견되었다.[64] 15개의 역학 연구는 벤조디아제핀 또는 비벤조디아제핀 최면제 사용이 사망률 증가와 관련이 있다고 제시했는데, 주로 암 사망률이 증가했기 때문이다. 암에는 뇌, 폐, 장, 유방, 방광 등의 암과 다른 종양들이 포함되어 있었다. 벤조디아제핀은 면역 기능을 저하시키고 바이러스 감염을 증가시키며 암 발생률이 증가하는 원인이나 계기가 될 수 있다는 가설이[who?] 제기되어 왔다. 당초 미국 식품의약국(FDA) 심의관들이 암 우려로 비벤조디아제핀 Z 약품 승인에 대한 우려를 표명했지만 결국 마음을 바꿔 승인했다.[65] 2017년 다중 관측 연구의 메타 분석 결과 벤조디아제핀 사용량이 암 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다.[66]

뇌손상증거

1980년 55명의 연속적으로 입원한 환자 집단에 대한 연구에서, 신경정신학적 성과는 일반 집단에서 채취한 대조군보다 현저하게 더 낮았고 지적 손상의 징후가 현저하게 더 자주 진단되었다. 이러한 결과는 진정제의 비의료적 사용이나 최면술과 뇌 장애 사이의 관계를 시사했다.[67]

1981년 로라제팜이 디아제팜보다 독성이 강한지 물었다.[68]

1984년 한 연구에서 장기 벤조디아제핀을 복용한 20명의 환자가 뇌 CT 촬영 검사에 제출되었다. 일부 스캔은 비정상적으로 보였다. 편도 측정에 의해 측정된 평균 심실-뇌 비율은 연령 및 성별과 일치하는 대조군 대상 그룹에서 평균값보다 증가했지만 알코올 중독자 그룹에서는 그렇지 않았다. CT 스캔 외관과 벤조디아제핀 치료 기간 사이에는 큰 관계가 없었다. 그 발견의 임상적 의미는 불명확했다.[69]

1986년에는 알코올 관련 뇌손상과 유사한 벤조디아제핀의 만성 사용으로 영구적인 뇌손상이 발생할 수 있다고 추정되었다.[70]

1987년, 고량의 벤조디아제핀을 비의료적으로 사용한 17명의 입원환자들은 일화적으로 뇌척수 공간과 연관된 뇌 위축을 보여 주었다. 뇌 위축증은 저선량 사용자가 고선량 사용자보다 위축이 적은 것으로 알려졌다.[71]

그러나 1987년의 CT 연구는 처방된 벤조디아제핀 사용자들에게서 뇌 위축의 증거를 발견하지 못했다.[72]

1989년, 비의료적으로 벤조디아제핀을 사용한 30명의 입원환자들에 대한 4~6년간의 추적 연구에서, 신경심리학적 기능은 일부 사람들에게 벤조디아제핀의 장기적 고선량 비의료용으로 영구적으로 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 알코올성 뇌손상과 비슷한 뇌손상이 관찰됐다. CT 스캔 이상에서 심실 시스템의 팽창이 나타났다. 그러나 과도한 알코올을 섭취하는 사람들과는 달리 진정제 최면제를 비의학적으로 사용하는 사람들은 피질성 술기가 확대되었다는 증거를 보여주지 않았다. 이 연구는, 많은 양의 진정제 최면제 벤조디아제핀을 사용하는 사람들에게서 뇌 장애가 진단될 때, 그것은 종종 영구적이라는 결론을 내렸다.[73]

1993년 한 CT 연구는 벤조디아제핀 사용자들의 뇌 손상을 조사했고 건강한 대조군과 전반적인 차이점을 발견하지 못했다.[74]

2000년 한 연구에 따르면 장기간의 벤조디아제핀 치료는 뇌 이상을 유발하지 않는다고 한다.[75]

일화적으로 니트라즈팜의 고선량 사용에서 탈퇴한 것은 2001년 사용 25년 만에 한 환자에게서 뇌전도 느린 활동으로 뇌전체에 심한 충격을 가했다는 주장이 제기됐다. 탈퇴 후 저자들에게는 니트라즈팜의 만성 고선량 사용으로 인해 유기적인 뇌 손상이 발생한다는 것을 암시하는 금단증후군을 넘어 저전압 뇌파 패턴의 이상이 지속되었다.[76]

뉴캐슬대학교 신경과학연구소의 벤조디아제핀의 대표적인 전문가인 헤더 애쉬튼 교수는 벤조디아제핀으로 인한 구조적 손상은 없다고 밝히고, 1996년 현재 벤조디아제핀의 장기 사용 또는 영구적 증상에 대한 추가 연구를 주장하고 있다.[77] 그녀는 지속적인 증상에 대한 가장 유력한 설명은 지속적이지만A GABA 벤조디아제핀 수용체 수준에서 기능 변화를 천천히 해결하는 것이라고 생각한다고 말했다. 2002년 현재 PET 스캔과 MRI 스캔과 같은 보다 새롭고 상세한 뇌 스캐닝 기술은 벤조디아제핀이 기능적 뇌 손상을 일으키는지 구조적인 뇌 손상을 유발하는지 여부를 조사하는 데 전혀 사용되지 않았다.[78]

2018년 연구 검토 결과 벤조디아제핀 사용과 치매 위험 증가 사이에 인과관계가 있을 가능성이 있는 것으로 나타났지만,[79] 정확한 성질은 아직 논쟁의 여지가 있다.[80]

역사

벤조디아제핀은 1961년에 도입되었을 때 안전하다고 널리 믿었으나, 수십 년이 지나면서 장기간 사용과 관련된 부작용에 대한 인식이 증가하면서 알려졌다. 보다 제한적인 의료 지침에 대한 권고사항이 뒤따랐다.[81][82] 벤조디아제핀의 장기적 효과에 대한 우려는 1980년부터 제기돼 왔다.[83] 이러한 우려는 여전히 충분히 답변되지 않고 있다. 2006년 벤조디아제핀과 비벤조디아제핀 최면술의 사용에 관한 문헌을 검토한 결과 최면제의 장기적 효과를 평가하기 위해 더 많은 연구가 필요하다는 결론을 내렸다.[84] 벤조디아제핀의 문제점은 대부분 단기 사용보다는 장기 사용과 관련이 있다.[85] 특히 더 높은 용량에서 벤조디아제핀을 장기간 사용하는 것의 해로움에 대한 증거가 증가하고 있다. 보건부는 2007년 장기 벤조디아제핀 개인에 대해 최소 3개월마다 모니터링할 것을 권고했으며, 효과성에 대한 근거의 부족과 장기 사용의 위험성 때문에 벤조디아제핀 약물 오용자에 대한 장기대체요법도 권고했다.[86] 벤조디아제핀의 장기적 효과는 알코올 소비(장기 독성과는 별개로) 및 기타 진정제-하이프노틱스의 장기적 효과와 매우 유사하다. 철수 효과와 의존도가 같지 않다. 의존은 물론 의료 전문가와 함께 관리할 수 있지만, 철수는 치명적일 수 있다. 신체적 의존과 금수는 매우 관련이 있지만 같은 것은 아니다. 1987년 영국 왕립 정신의학대학의 보고서는 벤조디아제핀의 장기적 사용의 어떤 이득도 장기적 사용의 위험보다 훨씬 더 크다고 보고했다.[87] 이 벤조디아제핀에도 불구하고 여전히 널리 처방되고 있다. 벤조디아제핀의 지속적인 광범위한 처방에 따른 사회경제적 비용은 높다.[88]

정치적 논란

1980년, 의학 연구 위원회(영국)는 벤조디아제핀의[89] 장기 사용 효과에 대한 연구를 권고했다. 2009년 영국 정부의 의회 조사에서는 벤조디아제핀의 장기적 효과에 대한 연구를 실시해야 한다고 권고했다.[90] 보건부는 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 문제뿐 아니라 [91]벤조디아제핀 약물 중독의 위험성을 의사들이 인식하도록 모든 노력을 기울였다는 입장이다.[92]

1980년 의약품안전규제청의 의약품안전위원회는 벤조디아제핀의 사용을 단기간으로 제한하는 지침을 내렸고 1988년 이러한 경고를 업데이트하고 강화했다. 보건부는 1999년 필 울라스(Phil Woolas)가 벤조디아제핀의 장기적 효과에 대한 연구를 실시할 계획이 있느냐는 질문에 이미 벤조디아제핀이 단기 사용으로 제한되고 규제기관의 감시를 받고 있기 때문에 그럴 계획이 없다고 답했다.[93] 하원 토론에서 필 울라스는 벤조디아제핀과 관련된 문제들이 정부, 규제 기관, 제약 산업이 다루기에는 너무 큰 규모이기 때문에 은폐되었다고 주장했다. John Hutton은 이에 대해 보건부가 벤조디아제핀의 문제를 극도로 심각하게 받아들이고 있으며 이 문제를 은폐하고 있지 않다고 말했다.[94] 2010년 비자발적 신경안정제 중독에 관한 전당의원 모임은 벤조디아제핀 처방약 피부양자에 대한 불신임을 이유로 1995년 장애인차별법에 따른 평등인권위원회에 제소했다.nce 전문 치료 서비스 거부, 치료제 제외, 장기화된 벤조디아제핀 철수 증후군의 미인식, 재활 및 백-워크 계획 거부 등의 결과. 또한 APPGITA의 고발은 정부 부처 전체에 걸쳐 벤조디아제핀에 대한 통계 정보 수집에 "가상 금지"가 있는 반면, 다른 통제 의약품에는 방대한 양의 통계 데이터가 있다고 주장했다. 이 고소장은 차별이 고의적이고 대규모이며 정부 부처가 자신들이 무엇을 하고 있는지 알고 있다고 주장했다.[95]

기밀 해제된 의학 연구 위원회 회의

의학연구협의회(영국)는 1980년 10월 30일에서 1981년 4월 3일 사이에 영국의 최고 의사들과 제약업계 대표들이 비공개 회의를 가졌다. 이 회의는 1958년부터 2014년까지 공공기록물법에 따라 분류되었으나, 2005년 정보자유법의 결과로 이용이 가능해졌다. 이 회의는 10만 명에서 10만 명의 사람들이 의존할 수 있다는 우려 때문에 소집되었다; 말콤 레이더 교수를 만난 후에 이 추정치를 벤조디아제핀의 치료용량 수준에 의존하고 있는 것으로 의심되는 약 50만 명의 영국 대중을 포함하도록 수정했고, 그 중 약 절반은 장기 벤조디아제핀에 의존하고 있다.s. 벤조디아제핀은 영국에서 3, 4번째로 큰 약물 문제일 수 있다고 보고되었다(가장 큰 문제는 술과 담배). 회의 의장은 회의 후 의학연구회 신경과학위원회로 전달된 추가 정보로 후속조치를 취하면서 14명 중 2명의 피질 위축이 뚜렷하고 5명의 이상 징후가 보이는 검사에 대해 우려를 나타냈다. 그는 스캔을 평가할 때 사용하는 방법론 때문에 이상이 과소평가될 가능성이 높으며, 보다 정교한 기술이 더 정확할 것이라고 느꼈다. 또한 장기 사용자에게 디아제팜을 주입함으로써 벤조디아제핀에 대한 내성이 입증될 수 있다는 연구결과도 논의되었다. 정상적인 대상에서는 성장호르몬이 증가하지만 벤조디아제핀-투여제 개인에서는 이러한 효과가 무뎌진다. 또한 부분작용제인 벤조디아제핀 약 플루라제팜을 7일 투여한 후 벤조디아제핀의 결합용량이 15% 감소하고, 디아제팜을 30일 투여한 후 결합용량이 50% 감소하는 형태로 내성이 발달했다는 동물 연구 결과도 제기되었다. 의장은 곧 발표될 논문들이 "전반적인 문제를 제기할 것"이라고 우려했고, 의학 연구 위원회가 "의회에서 질문을 받을 경우 검토 중인 사안"이라고 말할 수 있기를 원했다. 의장은 "MRC가 '한 걸음 앞서야 한다'는 것이 정치적으로 매우 중요하다"고 느꼈고, 역학 연구는 로체제약에 의해 자금을 지원하고, MRC가 후원하여 벤조디아제핀의 장기 사용의 생화학적 효과에 대해 연구할 것을 권고했다. 이번 회의는 발생할 가능성이 높은 문제를 파악하고, 문제의 규모를 보건부에 알리고, 벤조디아제핀 의존성의 약리학과 성격, 처방되고 있는 벤조디아제핀의 양을 파악하기 위한 것이었다. 세계보건기구(WHO)도 이 문제에 관심을 갖고 이번 회의를 통해 세계보건기구(WHO)가 이 문제를 심각하게 받아들이고 있음을 세계보건기구(WHO)에 보여줄 것으로 생각됐다. 논의된 벤조디아제핀의 장기간 사용으로 인한 심리적 효과 중에는 스트레스에 대처하는 능력이 줄어든 것도 있었다. 의장은 "발륨에서 탈퇴한 증상은 헤로인을 포함한 다른 많은 약물들보다 훨씬 더 심했다"고 말했다. 벤조디아제핀을 4개월 이상 처방할 경우 벤조디아제핀에서 철수할 가능성이 '엄청나게 감소한다'고 명시했다. 벤조디아제핀은 광범위한 조건과 상황에 대해 부적절하게 처방되는 경우가 많다고 결론 내렸다. 메이슨 박사(DHSS)와 모이어 박사(SHHD)는 벤조디아제핀을 장시간 사용하는 사람이 많기 때문에 벤조디아제핀의 효과와 독성을 파악한 뒤 어떤 규제조치를 취할지를 결정하는 것이 중요하다고 생각했다.[89]

논란은 지난 2010년 수백만 명의 환자에게 처방된 벤조디아제핀이 일부 환자들에게 위험한 알코올 사용과 유사한 뇌 위축증을 유발하는 것으로 보인다는 의료연구위원회의 경고를 받고 더 크고 더 엄격한 연구를 수행하지 못했다는 사실이 밝혀지면서 불거졌다. 인디펜던트지는 23일(현지시간) 벤조디아제핀을 장기 복용하는 영국 국민 150만명 중 '점수'가 뇌손상과 일치하는 증상을 갖고 있다는 의혹을 보도했다. 짐 도빈(Jim Dobbin)의 '거대한 스캔들'로 묘사돼 왔으며, 법률 전문가와 하원의원들이 집단소송을 예고한 바 있다. 한 변호사는 과거 제약회사들을 상대로 한 소송에서 실패한 소송과 그 서류들이 그 법정 소송과 관련이 있다는 것을 알고 있었다며 MRC에 의해 문서가 '숨겨져 있다'는 것이 이상하다고 말했다.[96]

MRC 회의를 주재한 레이더 교수는 왜 MRC가 벤조디아제핀을 추가 연구하기 위한 부대를 설치하라는 그의 요청을 지지하지 않았는지, 왜 이런 우려를 조사할 특별 안전위원회를 설치하지 않았는지에 대해서는 추측을 피했다. 레이더 교수는 벤조만을 밀어붙인 사람으로 낙인찍히고 싶지 않다며 이 문제를 더 적극적으로 추진하지 않은 것에 대해 후회한다고 말했다. 애슈턴 교수는 벤조디아제핀이 뇌에 영구적인 손상을 입히는지를 평가하기 위해 MRI, EEG, 인지 테스트를 이용한 보조금 지원 연구 제안서도 무작위 통제 실험에 제출했지만 레이더 교수가 MRC에 의해 거절당한 것과 유사하다.[96]

MRC 대변인은 레이더 교수의 연구 결과를 수용하며, 그들은 과학 연구의 요구되는 품질 기준에 부합하는 연구에만 자금을 지원한다고 말했으며, 그들은 이 분야에서 연구를 위한 신청에 수용적이며 계속 수용적이라고 말했다. 이 문서들이 공공기록물법에 의해 봉인된 이유에 대한 설명은 보고되지 않았다.[96]

비자발적 신경안정제 중독을 위한 모든 정당 의회 그룹의 의장을 맡았던 짐 도빈 씨는 다음과 같이 말했다.

많은 희생자들은 그들이 물러난 후에도 지속적인 신체적, 인지적, 심리적 문제를 가지고 있다. 우리는 이 문서들이 그들이 기다려온 폭탄선언이라고 믿기 때문에 법률적 조언을 구하고 있다. MRC는 레이더 교수의 연구에 대한 적절한 후속 조치도, 안전 위원회도, 연구도, 그 결과를 더 이상 탐구할 것도 없었던 이유를 정당화해야 한다. 우리는 여기서 엄청난 스캔들에 대해 이야기하고 있다.[96]

의료사고대책본부 법무담당관은 긴급한 연구가 진행되어야 하며, 만약 더 큰 연구결과가 레이더 교수의 연구가 확인된다면, 정부와 MRC는 잠재적으로 많은 수의 사람들이 영향을 받을 수 있는 것으로 볼 때, 법원이 본 가장 큰 피해에 대한 집단소송에 직면할 수 있다고 말했다. 신경통, 두통, 인지장애, 기억상실 등 철퇴 후 지속적 증상을 보고하는 사람들은 MRC의 무작용으로 이런 증상이 약물에 의한 손상인지 아닌지에 대해 깜깜한 상태로 방치된 것으로 알려졌다. 레이더 교수는 알코올이 영구적인 뇌 변화를 일으킬 수 있다는 사실이 이미 알려져 있다는 점에서 그의 연구 결과는 그의 연구 그룹을 놀라게 하지 않았다고 보고했다.[96]

집단소송

벤조디아제핀은 1980년대와 1990년대 초 영국에서 약품 제조업체를 상대로 한 사상 최대 규모의 집단소송에 박차를 가했는데, 이 소송은 제조업자들이 의존의 가능성을 알고 있었지만 의도적으로 의사들로부터 이 정보를 숨겼다고 주장하는 1만4천명의 환자와 1,800개의 로펌이 참여했다. 이와 함께 일반의사 117명, 보건당국 50명이 환자로부터 의존과 금단의 폐해를 이유로 손해배상을 청구했다. 이로 인해 일부 의사들은 환자로부터 서명된 동의서를 요구하게 되었고 벤조디아제핀으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자에게 의존과 금단의 위험을 적절히 경고할 것을 권고하게 되었다.[97] 마약 제조사를 상대로 한 법정 소송은 단 한 번도 평결을 내리지 않았고, 법적 지원이 철회돼 재판이 결렬됐고, 전문증인인 정신과 상담사가 이해충돌을 했다는 주장이 제기됐다. 이 소송은 영국 법에 변화를 가져와서 집단소송을 더욱 어렵게 만들었다.[98]

특수인구

신생아 효과

벤조디아제핀은 기형성 기형을 유발하는 것으로 밝혀졌다.[99] 임신 중 벤조디아제핀의 안전에 관한 문헌은 불명확하고 논란의 여지가 있다. 임신 중 벤조디아제핀에 대한 초기 우려는 동물들의 놀라운 발견으로부터 시작되었지만, 이것이 반드시 인간에게 넘어가는 것은 아니다. 벤조디아제핀에 노출된 아기에게서 상반된 발견이 발견되었다.[100] 스웨덴 의료 출생 신고서를 최근 분석한 결과, 선천성 기형 발생에 대한 임신 전 출산, 저체중, 그리고 중간 정도의 위험 증가와 연관성이 있는 것으로 나타났다. 화로신증이나 소화관 무감각증 증세가 보였다. 그러나 외측골절의 증가는 입증되지 않았으며 벤조디아제핀이 주요 테라토균이 아니라는 결론이 내려졌다.[101]

신경 발달 장애와 임상 증상은 자궁 내 벤조디아제핀에 노출된 아기들에게서 흔히 발견된다. 벤조디아제핀 노출 아기는 저체중이지만 어린 나이에 정상아기를 따라잡지만 벤조아기에서 발견되는 작은 머리둘레는 계속되고 있다. 임신 중 복용한 벤조디아제핀의 다른 부작용은 두개골 이상, 핀서 그립의 발달 지연, 근육 톤의 편차, 움직임의 패턴 등을 포함한 신경 발달 및 임상 증상이다. 아기들의 운동 장애는 출생 후 최대 1년까지 장애가 된다. 총 운동 발달 장애는 정상으로 돌아오는데 18개월이 걸리지만 미세 운동 기능 장애는 지속된다.[102] 벤조디아제핀 노출 아기에서 발견되는 작은 머리 둘레 외에도 기능적 결핍, 오래 지속되는 행동 이상, 낮은 지능 등이 발생한다.[103][104]

벤조디아제핀은 다른 진정제 최면제와 마찬가지로 세포사멸을 유발한다. 그러나 벤조디아제핀은 알코올처럼 발달한 뇌에 심각한 사멸을 일으키지 않는다.[105][106][107] 벤조디아제핀의 태아 독성은 신경전달물질 시스템, 세포막, 단백질 합성에 미치는 영향 때문일 가능성이 높다.[104] 그러나 이는 벤조디아제핀의 신경정신학적 또는 신경정신학적 효과가 발생할 경우, 만년의 유년기나 심지어 청소년기까지 뚜렷하게 나타나지 않을 수 있다는 점에서 복잡하다.[108] 신경행동학적 결과에 대한 장기 추적에 관한 문헌의 검토는 매우 제한적이다.[109] 그러나, 550명의 벤조디아제핀 노출 어린이들을 추적한 연구가 실시되었고, 이 연구는 전반적으로 대부분의 어린이들이 정상적으로 발달했다는 것을 발견했다. 벤조디아제핀이 노출된 아이들의 작은 부분집합이 더디게 발달했지만, 4살까지 이 부분군의 아이들 대부분은 정상화된 상태였다. 벤조디아제핀 노출 아동은 4년 후속 조치에서 발달 이상을 지속하는 소수였지만, 이러한 적자가 벤조디아제핀의 결과인지, 사회·환경적 요인이 계속되는 적자에 대해 설명했는지는 결론을 내릴 수 없었다.[110]

임신 중 벤조디아제핀이 주요 기형, 특히 구개열을 일으키는지에 대한 우려는 문헌에서 뜨겁게 논의되어 왔다. 코호트 연구의 데이터에 대한 메타 분석은 아무런 연관성도 발견하지 못했지만 사례-제어 연구의 메타 분석은 주요 기형에서 유의미한 증가를 발견하였다. (단, 코호트 연구는 균질했고 환자-대조군 연구는 이질적이어서 환자-대조군 결과의 강도가 감소되었다.) 벤조디아제핀이 태아 알코올 증후군과 유사한 증후군을 일으킬 가능성이 있다는 보고도 여러 차례 있었지만, 이는 여러 연구에서 논란이 되고 있다. 상반된 조사결과로 임신 중 벤조디아제핀을 사용한 것이 논란이 되고 있다. 이용 가능한 가장 좋은 증거는 벤조디아제핀이 중대한 기형이나 구순열이나 구개열과 같은 선천적 결함의 주요 원인이 아니라는 것을 시사한다.[111]

노인

벤조디아제핀의 상당한 독성은 장기간 사용의 결과로 노인들에게 발생할 수 있다.[112] 벤조디아제핀은 항고혈압증, 콜린에르기에 영향을 미치는 약물과 함께 기억 클리닉에 다니는 환자의 10% 이상이 약물유발성 치매에 영향을 미치는 가장 흔한 원인이다.[113][114] 노인에게 벤조디아제핀을 장기간 사용하면 졸림, 아탁스, 피로, 혼란, 약함, 현기증, 현기증, 현기증, 현기증, 싱코프, 가역성 치매, 우울증, 지적장애, 정신이상 및 성기능장애, 동요, 청각 및 시각적 환각, 편집증, 편집증 등의 증상이 동반되는 약리증후군을 일으킬 수 있다. 공황, 정신착란, 비인격화, 몽유병, 적극성, 직교성 저혈압, 불면증. 특정 신경전달물질과 코티솔 수치의 고갈과 면역기능 및 생물학적 표지의 변화도 발생할 수 있다.[115] 벤조디아제핀을 장기간 복용해 온 고령자의 경우 수술 후 혼란 발생률이 높은 것으로 나타났다.[116] 벤조디아제핀은 노인들의 신체 흔들림이 증가하면서 추락 등 치명적인 사고로 이어질 수 있다. 벤조디아제핀의 단종은 몸의 밸런스 향상으로 이어지며 불면증 악화 없이 고령의 벤조디아제핀 최면 사용자의 인지 기능 향상으로도 이어진다.[117]

그 증거를 검토한 결과 장기간 벤조디아제핀을 복용하면 기억력이 손상되지만 치매 유발과의 연관성이 명확하지 않아 추가 연구가 필요한 것으로 나타났다.[118] 좀 더 최근의 연구는 벤조디아제핀이 치매 위험 증가와 관련이 있다는 것을 발견했고 노인들에게는 벤조디아제핀을 피하는 것이 권장된다.[119] 그러나 이후의 연구는 벤조디아제핀의 장기 사용과 관련된 치매의 증가를 발견하지 못했다.[38]

참고 항목

참조

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