슈퍼옥시드디스무타아제

Superoxide dismutase
슈퍼옥시드디스무타아제
Superoxide dismutase 2 PDB 1VAR.png
인간 Mn 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 2 4중합체 [1]구조.
식별자
EC 번호1.15.1.1
CAS 번호9054-89-1
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Superoxide dismutase(SOD, EC 1.15.1.1)는 Superoxide(O−
2) 라디칼을 일반 분자 산소(O2)와 과산화 수소(HO
2
2)로 번갈아 분해(또는 분할)하는 효소이다.슈퍼옥시드는 산소 대사의 부산물로 생성되며 조절되지 않을 경우 여러 유형의 세포 [2]손상을 일으킨다.과산화수소는 또한 피해를 주며 카탈라아제 같은 다른 효소에 의해 분해된다.따라서, SOD는 산소에 노출된 거의 모든 살아있는 세포에서 중요한 항산화 방어제이다.한 가지 예외는 Lactobacillus Plantarum 및 관련 Lactobacilli로, 반응성−
2 O에 의한 손상을 방지하기 위해 다른 메커니즘을 사용합니다.

화학 반응

SODs:과산화물 농도는 다른 크다.

2HO2 → O2+H2O2

이러한 방법으로 O−2 두 적은 해로운 종으로 변환됩니다.

과산화물 농도는SOD-catalyzed 전이에 의해 오솔길, Cu,Zn SOD에 다음과 같은 반응에: 쓸 수 있다.

  • Cu2+-SOD+O−2 → Cu+-SOD+O2(구리의(의 감소, 산화).
  • Cu+-SOD+O−2+2H+ → Cu2+-SOD+H2O2(구리의 산화의(감소).

그 일반적인 형태, SOD의 모든 다양한metal-coordinated 형태에 적용되는 다음과 같은:작성할 수 있다.

  • M(n+1)+-SOD+O−2 → Mn+-SOD+O2
  • Mn+-SOD+O−2+2H+ → M(n+1)+-SOD+H2O2.

여기서 M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2)는 원핵생물에서만 사용된다.

이러한 일련의 반응에서 금속 양이온의 산화 상태와 전하가 n과 n+1 사이에서 진동한다: Cu의 경우 +1과 +2 또는 다른 금속의 경우 +2와 +3.

종류들

일반

듀크 대학의 Irwin Fridovich와 Joe [3]McCord는 1968년에 슈퍼옥사이드 디스무타아제의 효소 활성을 발견했다.SOD는 이전에 알려지지 않은 기능을 가진 금속단백질 그룹으로 알려져 있었다. 예를 들어, CuZn은SOD는 에리트로쿠프레인(또는 헤모쿠프레인 또는 사이토쿠프레인) 또는 수의용 항염증제 오르고테인(Orgotein)[4]으로 알려져 있었다.마찬가지로, Brewer(1967)는 페나진 테트라졸륨 [5]기술을 사용하여 녹말겔의 단백질 분석을 통해 나중에 슈퍼옥사이드 디스무타아제라고 알려진 단백질을 인도페놀 산화효소라고 확인했다.

단백질 접힘과 금속 보조 인자에 따라 세 가지 주요 계열이 있습니다: Cu/Zn 유형(구리와 아연을 모두 결합), Fe 및 Mn 유형(철 또는 망간을 결합), Ni 유형(니켈을 결합)입니다.

소 Cu-Zn SOD 서브유닛[6] 리본도
인간 망간 SOD 활성 부위, 보라색 망간[7]
Mn-SOD 다이머와 Fe-SOD 다이머
  • 구리와 아연 – 인간을 포함한 진핵생물에서 가장 일반적으로 사용됩니다.거의 모든 진핵세포의 세포들은 구리와 아연을 가진 SOD 효소를 포함하고 있다.예를 들어 시판되는 Cu-Zn-SOD는 보통 소 적혈구에서 정제된다.소의 Cu-Zn 효소는 분자량 32,500의 호모디머이다.1975년 [8]원자-상세 결정 구조가 해결된 최초의 SOD였다.이것은 8가닥의 "그리스 키" 베타 배럴이며, 활성 부위는 배럴과 두 개의 표면 루프 사이에 있습니다.두 개의 서브유닛은 주로 소수성과 정전기의 상호작용에 의해 백투백으로 밀접하게 결합되어 있습니다.구리와 아연의 배위자는 6개의 히스티딘과 1개의 아스파르트산 측쇄이며, 1개의 히스티딘은 두 [9]금속 사이에 결합되어 있다.
  • 철 초산화물 디스무타아제 활성 부위
    철 또는 망간 – 원핵생물 및 원생생물, 미토콘드리아 및 엽록체에 사용
    • 철분 – 많은 박테리아가 철분과 함께 효소의 형태를 가지고 있습니다; 어떤 박테리아는 Fe-SOD를 포함하고 다른 박테리아는 Mn-SOD를 포함하고 있고, 어떤 박테리아는 두 가지 모두를 포함하고 있습니다.Fe-SOD는 식물의 엽록체에서도 발견된다.상동성 Mn 및 Fe 슈퍼옥시드 디스뮤타아제들의 3D 구조는 알파-헬리체의 배열이 동일하며 활성 부위는 아미노산 측쇄의 종류와 배열이 동일하다.그것들은 보통 이합체이지만 때로는 4중합체이다.
    • 망간 – 거의 모든 미토콘드리아와 많은 박테리아는 망간을 포함한 형태를 포함한다: 예를 들어, 인간의 미토콘드리아에서 발견되는 Mn-SOD.망간 이온의 배위자는 Mn 산화 상태(각각 II 및 III)[10]에 따라 3개의 히스티딘 측쇄, 아스파르트산 측쇄 및 물 분자 또는 히드록시 배위자이다.
  • 니켈 – 원핵생물.이것은 오른손잡이의 4-나선 다발로 만들어진 육각(6부) 구조를 가지고 있으며, 각 다발에는 Ni 이온을 킬레이트하는 N 단자 후크가 포함되어 있습니다.Ni-hook은 His-Cys-X-X-Pro-Cys-Gly-X-Tyr 모티브를 포함하고 있으며, 금속 결합 및 촉매 작용에 중요한 대부분의 상호작용을 제공하며, 따라서 NiSod의 [11][12]진단 가능성이 높다.
구리/아연 슈퍼옥시드 디스무타아제
1sdy CuZnSOD dimer ribbon.png
효모Cu, Zn초산화디스무타아제이합체[13]
식별자
기호.Sod_Cu
팜PF00080
인터프로IPR001424
프로 사이트PDOC00082
SCOP21sdy/SCOPe/SUPFAM
철/망간 슈퍼옥시드 디스무타아제, 알파헤어핀 도메인
1n0j H mit MnSOD D1 rib.png
domain1(색), 인간 미토콘드리아[10] Mn 슈퍼옥시드 디스무타아제 구조
식별자
기호.Sod_Fe_N
팜PF00081
인터프로IPR001189
프로 사이트PDOC00083
SCOP21n0j/SCOPe/SUPFAM
철/망간 슈퍼옥시드 디스무타아제, C 말단 도메인
1n0j H mit MnSOD D2 rib.png
인간 미토콘드리아 Mn 슈퍼옥시드 디스무타아제[10] 도메인2(색상), 구조
식별자
기호.Sod_Fe_C
팜PF02777
인터프로IPR001189
프로 사이트PDOC00083
SCOP21n0j/SCOPe/SUPFAM
니켈초산화물디스무타아제
094-SuperoxideDismutase-Ni 6mer.png
스트렙토미세스 Ni 슈퍼옥시드 디스무타아제 헥사머[12] 구조
식별자
기호.Sod_Ni
팜PF09055
인터프로IPR014123
SCOP21q0d/SCOPe/SUPFAM

고등 플랜트에서는 SOD 동질효소가 다른 셀 구획에 국소화되어 있습니다.Mn-SOD는 미토콘드리아와 페르옥시좀에 존재한다.Fe-SOD는 주로 엽록체에서 발견되어 왔으나 과산화소체에서도 검출되었으며, CuZn-SOD는 세포질, 엽록소체, 과산화소체,[14][15] 아포플라스트에서 국재화되어 있다.

인간

슈퍼옥시드 디스뮤타아제에는 세 가지 형태가 사람, 다른 모든 포유동물, 그리고 대부분의 척색체에 존재한다.SOD1은 세포질에, SOD2는 미토콘드리아에, SOD3는 세포외에 있다.첫 번째는 이합체(2개의 유닛으로 구성됨)이고, 다른 하나는 4개의 서브 유닛(4개의 서브 유닛)입니다.SOD1과 SOD3는 구리와 아연을 포함하고, SOD2는 반응 중심에 망간을 가지고 있다.유전자는 각각 21, 6 및 4번 염색체에 위치한다(21q22.1, 6q25.3, 4p15.3-p15.1).

SOD1, 수용성
2c9v CuZn rib n site.png
구리(구체)와 [16]아연(회색구체)으로 복합된 인간 SOD1 효소(구체색 N 말단 = 청색, C 말단 = 적색)의 결정 구조.
식별자
기호.SOD1
Alt.ALS, ALS1
NCBI유전자6647
HGNC11179
옴147450
참조NM_000454
유니프로트P00441
기타 데이터
EC 번호1.15.1.1
궤적제21장 문제 22.1
SOD2, 미토콘드리아
SODsite.gif
인간 미토콘드리아 Mn 슈퍼옥시드 디스뮤타아제(SOD2)[1] 활성 부위.
식별자
기호.SOD2
Alt.Mn-SOD, IPO-B, MVCD6
NCBI유전자6648
HGNC11180
옴147460
참조NM_000636
유니프로트P04179
기타 데이터
EC 번호1.15.1.1
궤적제6장 문제 25
SOD3, 세포외
SOD3 2JLP.png
구리 및 아연 양이온(각각 [17]오렌지 및 회색 구)으로 복합된 4중합체 인간 SOD3 효소(카툰 다이어그램)의 결정 구조.
식별자
기호.SOD3
Alt.EC-SOD; MGC20077
NCBI유전자6649
HGNC11181
옴185490
참조NM_003102
유니프로트P08294
기타 데이터
EC 번호1.15.1.1
궤적제4장 pter-q21

식물

고등 식물에서는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)가 항산화제로 작용하여 활성산소종([18]ROS)에 의해 세포 성분이 산화되는 것을 방지합니다.ROS는 가뭄, 부상, 제초제 및 살충제, 오존, 식물 대사 활동, 영양소 결핍, 광억제, 지상 및 지하 온도, 독성 금속, 자외선 [19][20]또는 감마선의 결과로 형성될 수 있습니다.구체적으로 말하면, 분자2 O는 전자전달계의 화합물로부터 방출된 들뜬 전자를 흡수할 때 O(초산화물이라고 불리는 ROS)로−
2 환원된다.슈퍼옥시드는 효소 변성, 지질 산화, DNA [19]조각으로 알려져 있다. SOD는 슈퍼옥시드(O)로부터−
2 O와
2
2 HO의 생성을2 촉매하여 유해한 반응물을 적게 만든다.

산화 스트레스 수준이 증가하면 SOD 농도는 일반적으로 스트레스 조건의 정도에 따라 증가한다.플랜트 전체에 걸쳐 다양한 형태의 SOD가 구획화되어 있어 스트레스를 효과적으로 해소할 수 있습니다.식물에 존재하는 SOD 금속 보조효소에는 세 가지 잘 알려져 있고 연구된 클래스가 있다.첫째, Fe SOD는 호모디머(1~2gFe 함유)와 테트라머(2~4gFe 함유)의 두 종으로 구성된다.그것들은 가장 오래된 SOD 금속 효소로 생각되며 원핵 생물과 진핵 생물 모두에서 발견됩니다.Fe SOD는 식물 엽록체 내에서 가장 풍부하게 국지화되어 있으며, 식물 엽록체가 자생하고 있습니다.둘째, Mn SOD는 각각 서브유닛당 1개의 Mn(II) 원자를 포함하는 호모디머 및 호모테트라머 종으로 구성된다.그들은 주로 미토콘드리아와 페르옥시좀에서 발견된다.셋째, Cu-Zn SOD는 다른 두 등급의 전기적 특성과 매우 다르다.이것들은 엽록체, 사이토솔, 그리고 어떤 경우에는 세포외 공간에 집중되어 있다.Cu-Zn SOD는 엽록체에 [18][19][20]국재할 때 Fe SOD보다 보호성이 낮다는 점에 유의하십시오.

박테리아

인간의 백혈구는 NADPH 산화효소와 같은 효소를 이용하여 과산화물과 다른 활성산소종을 만들어 박테리아를 죽인다.따라서 감염 중에 일부 박테리아(예: Burkholderia pseudomalei)는 죽음을 [21]막기 위해 슈퍼옥시드 디스무타아제를 생성한다.

생화학

SOD는 슈퍼옥시드의 유해한 반응을 능가하여 세포를 슈퍼옥시드 독성으로부터 보호합니다.슈퍼옥시드와 비라디칼의 반응은 스핀 금지된다.생물학적 시스템에서 이는 주요 반응이 자신과 함께(분해) 또는 산화질소(NO)와 같은 다른 생물학적 라디칼 또는 전이 계열 금속과 함께라는 것을 의미합니다.슈퍼옥시드 음이온 라디칼(O−
2)은 자발적으로 O와 과산화수소(HO)로2
2
2 분해된다(pH [citation needed]7에서 약 105−1−1 Ms).SOD는 슈퍼옥시드가 민감하고 중요한 세포 표적과 반응하기 때문에 필요합니다.예를 들어 NO라디칼과 반응하여 독성 과산화니트라이트를 만듭니다.

슈퍼옥시드에 대한 비촉성 절단 반응은 2개의 슈퍼옥시드 분자가 서로 반응해야 하므로 초기 슈퍼옥시드 농도에 대해 2차적으로 절단된다.따라서 슈퍼옥시드의 반감기는 고농도(0.1mM에서 0.05초)에서는 매우 짧지만 저농도(0.1nM에서 14시간)에서는 실제로 상당히 길다.반면 슈퍼옥시드와 SOD의 반응은 슈퍼옥시드 농도에 관한 1차 반응이다.또한 슈퍼옥시드 디스무타아제는 알려진 효소 중 가장cat 큰 kM/K(촉매 효율의 근사치)를 가지며(~79 x 10−1−1 Ms),[22] 이 반응은 슈퍼옥시드와의 충돌 빈도에 의해서만 제한된다.즉, 반응 속도는 "확산 제한"입니다.

슈퍼옥시드 디스무타아제의 높은 효율은 필요한 것으로 보인다: 세포 내의 높은 농도의 SOD에 의해 달성된 나노몰 이하의 농도에서도 슈퍼옥시드는 구연산 순환 효소인 아코니타아제를 불활성화하고 에너지 대사를 독화시킬 수 있으며 잠재적으로 독성 철을 방출할 수 있다.아코니타아제([23]Aconitase)는 슈퍼옥시드에 의해 불활성화된 것으로 보이는 대사 경로의 여러 철-황 함유(탈) 하이드라타아제 중 하나이다.

안정성 및 접이식 메커니즘

SOD1은 매우 안정적인 단백질이다.홀로 형태(동 및 아연 결합)에서 용해점은 90°C 이상입니다.아포 형태(구리 또는 아연 결합 없음)에서 용해점은 최대 60°[24]C입니다.차동 주사 열량 측정(DSC)에 의해 홀로 SOD1은 이합체로부터 2개의 전개 [24]단량체까지의 2가지 상태 기구에 의해 전개된다.화학적 변성 실험에서 홀로 SOD1은 접힌 단량체 [25]중간체를 관찰하는 3가지 상태 메커니즘에 의해 전개된다.

생리학

슈퍼옥시드는 세포 내 주요 활성산소종 중 하나이다.그 결과 SOD는 중요한 항산화 역할을 합니다.SOD의 생리적 중요성은 이러한 효소가 부족하도록 유전적으로 조작된 생쥐에게 명백한 심각한 병리학으로 설명된다.SOD2가 부족한 쥐는 생후 며칠 후에 엄청난 산화 스트레스 [26]속에서 죽는다.SOD1이 없는 쥐는 간세포암,[27] 노화와 관련된 근육량 [28]감소의 가속화, 백내장의 조기 발병, 그리고 수명 단축을 포함한 광범위한 병리학을 발달시킨다.SOD3가 없는 쥐는 뚜렷한 결함을 보이지 않고 정상 수명을 나타내지만 고독성 [29]손상에 더 민감하다.SOD 효소의 녹아웃 마우스는 파라콰트와 디콰트와 같은 슈퍼옥사이드 생성 화합물의 치사 효과에 더 민감하다.

SOD1이 없는 드로소필라는 수명이 극적으로 짧은 반면 SOD2가 없는 파리는 태어나기 전에 죽는다.드로소필라의 신경계와 근육에서 SOD1과 SOD2의 고갈은 수명 [30]단축과 관련이 있다.신경과 근육의 ROS 축적은 노화 관련 장애에 기여하는 것으로 보인다.미토콘드리아 SOD2의 과발현이 유도되면 성체 드로소필라의 수명이 [31]연장된다.

검은 정원개미들(라시우스 니제르) 중에서 여왕개미들의 [32]수명은 계통적인 뉴클레오티드 배열 차이가 없음에도 불구하고 일개미들보다 훨씬 더 길다.SOD3 유전자는 여왕개미와 일개미의 뇌에서 가장 다르게 발현되는 것으로 밝혀졌다.이 발견은 [32]항산화 기능이 수명을 조절하는 데 중요한 역할을 할 가능성을 제기합니다.

C. 엘레건스 웜의 SOD 녹다운은 생리적으로 큰 지장을 일으키지 않습니다.그러나 C. elegans의 수명은 산화스트레스가 [33]노화속도의 주요 결정인자임을 시사하는 슈퍼옥사이드/카탈라아제 미메틱스에 의해 연장될 수 있다.

SOD1의 녹아웃 또는 눌 돌연변이는 발아 효모 사카로미세스 세레비시아에 있는 호기성 성장에 매우 해롭고, 다이옥시 후 수명을 극적으로 감소시킨다.야생형 S. cerevisiae에서는 DNA 손상률이 나이가 들수록 3배 증가했지만, SOD1 또는 SOD2 유전자 [34]중 하나에서 삭제된 돌연변이에서는 5배 이상 증가하였다.이러한 돌연변이 변종에서 활성산소종 수치는 나이가 들수록 증가하며, 나이가 들수록 증가하는 DNA 손상 패턴과 유사한 패턴을 보인다.따라서 S. cerevisae의 노화 동안 슈퍼옥사이드 디스무타아제는 게놈 무결성을 유지하는 데 상당한 역할을 하는 것으로 보인다.SOD2 녹아웃 또는 눌 돌연변이는 독성 후 수명 감소와 더불어 호흡 탄소원에 대한 성장 억제를 일으킨다.

미토콘드리아 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 SOD2 결핍이 연대 노화를 [35]촉진하는 핵분열 효모인 시조당류 폼베.

대장균을 포함한 몇 가지 원핵 SOD 눌 돌연변이가 생성되었다.증배성 CuZn의 손실SOD는 독성의 상실을 초래하고 새로운 항생제의 매력적인 표적이 될 수 있다.

질병에서의 역할

첫 번째 SOD 효소 (SOD1)의 돌연변이는 가족성 근위축성 측삭경화증을 일으킬 수 있다.[36][37][38][39]미국에서 가장 흔한 돌연변이는 A4V이고, 가장 집중적으로 연구되는 것은 G93A이다.다른 두 가지 동질성 SOD는 많은 인간 질병과 관련이 없지만, 생쥐에서 SOD2의 불활성화는 산모의 치사성을[26] 유발하고 SOD1의 불활성화는 간세포암을 [27]유발한다.SOD1의 돌연변이가는 이해되지 않은 장치가 되었지만, 효소 활동의 손실이나에서 감소로 인한 가족의 근 위축성 측색 경화증(증거가 몇점은 또한 야생형 SOD1, 휴대 전화 스트레스의 조건으로 인해 근 위축성 측색 경화증 환자의 90%를 차지하고 산발적인 근 위축성 측색 경화증의 사례 중요한 부분에 연루되어 있음을 보여 준다.)[40]을 일으킬 수 있다.월SOD1 단백질의 배향 안정성.SOD1의 과잉발현은 다운증후군에서 [41]나타나는 신경장애와 관련이 있다.시라세미아 환자의 경우, SOD는 보상 메커니즘의 한 형태로 증가할 것이다.그러나 만성 단계에서는 산화제-항산화제의 [42]대량 반응으로 인한 단백질 파괴로 SOD가 충분하지 않고 감소하는 경향이 있다.

마우스에서는 세포외 슈퍼옥시드 디스뮤타아제(SOD3, ecSOD)가 고혈압 [43][44]발병에 기여한다.SOD3 활동 감소는 급성호흡곤란증후군(ARDS)이나 만성폐쇄성폐질환(COPD)[45][46][47]과 같은 폐질환과 관련이 있다.

슈퍼옥시드 디스튜타아제 또한 발달 중인 태아의 신경능 세포에서 발현되지 않는다.따라서 활성산소 수치가 높으면 유리기가 손상되어 이상현상(신경관 결함)[citation needed]을 일으킬 수 있습니다.

약리학적 활동

SOD는 강력한 항염증 작용을 한다.예를 들어, SOD는 [48]대장염의 만성 염증에 대한 매우 효과적인 실험 치료법이다.SOD에 의한 처리는 활성산소종의 발생과 산화응력을 감소시켜 내피 활성화를 억제한다.그러므로, 그러한 항산화제는 염증성 [49]장질환의 치료에 중요한 새로운 치료법이 될 수 있다.

마찬가지로 SOD는 여러 가지 약리학적 활동을 한다.예를 들어 [50]설치류에서 시스 플래티넘 유도 신독성을 개선한다.약리학적으로 활성화된 정제 소 간 SOD인 오르고테인 또는 온토세인으로서 인간의 [51]요로염증 치료에도 효과적이다.한때 소간 SOD는 유럽 여러 국가에서 이러한 사용에 대한 규제 승인을 받았다.이것은 [citation needed]프리온병에 대한 우려로 인해 중단되었다.

SOD 모방 물질인 TEMPOL은 방사선 방호 및 방사선 유도 피부염 [52]예방을 위해 현재 임상시험 중이다.TEMPOL 및 유사한 SOD-모방성 니트록시드는 산화적 스트레스를 [53]수반하는 질병에서 다양한 작용을 보인다.

외관상의 용도

SOD는 예를 들어 유방암 방사선에 따른 섬유화를 줄이기 위해 피부에 대한 활성 라디칼 손상을 줄일 수 있다.그러나 무작위화, 이중맹검화 또는 [54]위약의 부족을 포함한 적절한 대조군이 없었기 때문에 이러한 종류의 연구는 잠정적인 것으로 간주되어야 한다.슈퍼옥시드 디스뮤타아제(superoxide dismutase)는 섬유화를 역전시키는 것으로 알려져 있으며, 아마도 근섬유아세포가 섬유아세포로 역분화 될 수 있다.[55][further explanation needed]

상업용 소스

SOD는 해양 식물성 플랑크톤, 소의 간, 고추냉이, 칸탈루프 및 특정 박테리아로부터 상업적으로 얻어진다.치료 목적으로 SOD는 보통 국소적으로 주입됩니다.섭취한 모든 SOD는 흡수되기 전에 아미노산으로 분해되기 때문에 보호되지 않은 SOD나 SOD가 풍부한 음식을 섭취하는 것이 생리적인 영향을 미칠 수 있다는 증거는 없다.그러나, 밀 단백질에 결합된 SOD의 섭취는 적어도 [56]이론적으로는 치료 활동을 개선할 수 있다.

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레퍼런스

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