파킨(단백질)

Parkin (protein)
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PRKN
Protein PARK2 PDB 1iyf.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PRKN, Parkin RBR E3 유비퀴틴 단백질 연결효소, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2, PARKIN
외부 IDOMIM : 602544 MGI : 1355296 HomoloGene : 3355 Genecard : PRKN
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5071

50873

앙상블

ENSG00000185345

ENSMUSG000023826

유니프로트

O60260

Q9WVS6

RefSeq(mRNA)

NM_004562
NM_013987
NM_013988

NM_016694
NM_001317726

RefSeq(단백질)

NP_004553
NP_054642
NP_054643

NP_001304655
NP_057903

장소(UCSC)Chr 6: 161.35 ~162.73 MbChr 17: 11.06 ~12.28 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

파킨은 사람과 생쥐에서 PARK2 [5][6]유전자에 의해 코드되는 단백질인 465-아미노산 잔기 E3 유비퀴틴 연결효소이다.파킨은 유비퀴티네이션 즉, 분자가 유비퀴틴(Ub)으로 공유 라벨링되고 프로테아솜 또는 리소좀의 분해로 향하는 과정에서 중요한 역할을 한다.유비퀴티네이션은 세 가지 효소의 순차적 작용을 포함한다.우선 E1 유비퀴틴 활성화 효소는 티오에스테르 결합을 통해 진핵세포의 비활성 Ub에 결합하고 이를 ATP의존성 프로세스로 이동시킨다.다음으로 Ub는 E3 유비퀴틴 결합 [7]효소를 통해 표적 단백질과 결합되기 전에 E2 유비퀴틴 결합 효소로 이행된다.단백질의 선택적 표적을 세포 내 분해로 허용하기 위해 구조와 기질 특이성이 다른 다수의 E3 연결효소가 존재한다.

특히 파킨은 세포 손상 시 미토콘드리아 외막의 단백질을 인식하고 자가파지 [8]및 프로테아솜 메커니즘을 통해 손상된 미토콘드리아를 제거한다.파킨은 또한 미토콘드리아 의존성 및 비의존성 아포토시스를 모두 억제함으로써 세포 생존을 강화한다.돌연변이는 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있으며, 파킨슨병은[9] 신경 사망, 종양 발생은 비정상적인 [10]신진대사로 이어진다.

구조.

파킨의 정확한 기능은 알려지지 않았지만, 단백질은 다중단백질 E3 유비퀴틴 연결효소 복합체의 구성 요소이며, 이는 다시 분해를 [citation needed]위한 단백질의 표적을 매개하는 유비퀴틴-단백질 시스템의 일부이다.이 유전자의 돌연변이는 상염색체 열성 어린 파킨슨병(AR-JP)으로 알려진 가족형 파킨슨병을 일으키는 것으로 알려져 있다.또한 파킨은 유사분열(미토콘드리아의 자가분열)에 필요한 것으로 기술되어 있다.

그러나 파킨 단백질의 기능 상실이 어떻게 이 질병에서 도파민 작동성 세포사로 이어지는지는 불분명하다.지배적인 가설은 파킨이 도파민 [citation needed]신경세포에 독성 있는 하나 이상의 단백질을 분해하는 것을 돕는다는 것이다.파킨의 추정 기질은 신필린-1, CDC-rel1, 사이클린E, p38 tRNA합성효소, Pael-R, 시냅토타그민XI, sp22 및 파킨 자체를 포함한다(유비퀴틴리가아제 참조).또한 parkin에는 PDZ 도메인을 바인드하는 C 터미널 모티브가 포함되어 있습니다.Parkin은 단백질 CASK 및 PICK1을 포함하는 PDZ 도메인과 PDZ 의존적인 방식으로 결합하는 것으로 나타났다.

A. 파킨 기능 영역의 배치를 설명하는 개략도.B. RING2의 촉매 시스테인이 RING0에 의해 차단되는 반면, Ubl과 REP 링커는 E2가 RING1에 결합하는 것을 방지하는 자가 억제 상태의 파킨을 카툰으로 나타낸 것. RING0, RING1, IBR 및 RING2는 각각 2개의 Zn 이온(대략적인 위치는 8개의 구조 안정성으로 표시됨)을 유도한다.arkin.

E3 연결효소의 RING-Between-RING(RBR) 패밀리의 다른 멤버와 마찬가지로 파킨은 2개의 RING 핑거 도메인과 IBR(In-Between-RING) 영역을 가지고 있습니다.RING1은 E2 Ub-conjugging 효소의 결합 부위를 형성하고, RING2는 E2를 잘라내고 티오에스테르 [8]결합을 통해 E3에 일시적으로 결합하는 촉매 시스테인 잔기(Cys431)를 포함한다.Ub 전달은 Cys431로부터 양성자를 받아 활성화하는 인접 잔류물 히스티딘 His433과 자동소비에 [11]관여하는 글루탐산염 글루444에 의해 보조된다.이 조합은 파킨 활성화를 [12]위해 어셈블리가 필요한 촉매 삼합체를 형성합니다.또한 파킨은 특정 기질 인식을 위한 N말단 Ub라이크 도메인(Ubl), 고유 RING0 도메인 및 리가아제 활성을 강조적으로 억제하는 레프레서(REP) 영역을 포함한다.

정지 상태에서 파킨의 단단히 감긴 배치는 촉매 RING2 잔기에 대한 접근이 RING0에 의해 입체적으로 차단되고 RING1의 E2 결합 도메인은 Ubl 및 [8]REP에 의해 차단되기 때문에 파킨을 비활성 상태로 만든다.활성화 자극은 이러한 도메인 간 상호작용을 방해하고 RING1-RING0 [12]인터페이스를 따라 파킨을 붕괴시킨다.RING2의 활성 부위는 RING1에 결합된 E2-Ub를 향해 끌어당겨 Ub-티오에스테르 중간체 형성을 촉진한다.파킨 활성화는 세린/트레오닌 키나제, PINK1에 의한 Ubl의 세린 Ser65의 인산화를 필요로 한다.하전 인산염의 첨가는 Ubl과 인접 하위 영역 사이의 소수성 상호작용을 불안정하게 하여 이 N-말단 [13]도메인의 자가 억제 효과를 감소시킨다.Ser65Ala 미센스 돌연변이는 손상된 미토콘드리아에 [14]대한 파킨 공급을 억제하면서 Ub-parkin 결합을 약화시키는 것으로 밝혀졌다.또한 PINK1은 Ser65에서 Ub를 인산화하여 E2로부터의 배출을 가속화하고 파킨에 [13]대한 친화력을 높입니다.

인산화에 따른 구조적 변화는 불확실하지만, 파킨의 결정화는 추정 인산염 결합 [15]부위를 형성하는 리신과 아르기닌 잔류물 Lys161, Arg163 및 Lys211에 의해 형성된 RING0의 양이온성 주머니를 드러냈다.RING0은 파킨에 고유하며 RING1과의 소수성 계면이 비활성 파킨에 Cys431을 매장한다는 점을 고려할 때, 이 결합 틈새에 대한 인산화 Ub 및/또는 Ubl의 표적은 파킨 활성화 [14]시 자가억제 복합체를 분해하는 데 매우 중요할 수 있다.

기능.

미토파지

파킨은 유사분열과 활성산소종 [16]제거에 중요한 역할을 한다.미토파지는 자가고체에서 손상된 미토콘드리아를 제거하는 것으로 파킨과 PINK1의 상승작용을 수반하는 양성 피드백 사이클에 의존합니다.이후 심각한 휴대 모욕, 미토콘드리아 막의 쇠퇴 가능성 방지 PINK1의 미토콘드리아 기질에 수입과(운전 및 보수 유지 지침서)[17]Parkin에 이어mitochondria 것은 외부 미토콘드리아 막에 모으는 것 PINK1, 동시에 Ub pre-conjugated phosphorylates에 의해 depolarisation과 phosphorylated.로.미토콘드리아 막 단백질PINK1 및 Ub 인산화는 파킨 활성화와 모노 및 폴리 Ub [13]사슬의 추가 조립을 촉진합니다.이러한 사슬의 PINK1과의 근접성을 고려할 때, Ser65에서 Ub의 추가 인산화, 자가 강화 [8]사이클에서의 파킨 이동 및 기질 유비쿼티네이션 강화가 가능할 수 있다.

파킨 기질에는 미토콘드리아가 산화적 [18]인산화 효율을 극대화하는 동적 관상복합체로의 융합을 촉진하는 큰 GTPase인 mitofusins Mfn1과 Mfn2가 포함된다.그러나 미토콘드리아 손상 시 핵융합 단백질의 분해는 미토콘드리아 핵분열을 통해 네트워크에서 분리되고 건강한 미토콘드리아의 [19]손상을 막기 위해 필요하다.따라서 파킨은 Mfn 1/2를 유비쿼티화하므로 유사분열 전에 단백질 분해에 대한 라벨을 부착해야 한다.Proteomic 연구 파킨 기질로, 핵 분열 기술 단백질 FIS의 어댑터 TBC1D15과 트란스 로카제 TOMM20과 TOMM70는 PINK1 OMM.[20]미로를 가로질러(또는 RHOT1/RHOT2) 같은 단백질의 이동이 용이한 운전 및 보수 유지 지침서 단백질 축삭 수송에 중요한 등과 선별된 프로테아 꽃을 향해 ubiquitinated 수 있는 추가적인 운전 및 보수 유지 지침서 단백질을 확인하였다.somerset.파킨에 [21]의한 분해미로 분해는 미토콘드리아가 생쥐 해마 [22]뉴런 축삭을 따라 이동하는 것을 현저하게 감소시켜 기능하는 미토콘드리아로부터 결함 있는 미토콘드리아를 분리하는 파킨의 중요성을 강화하고 자가파지 이전에 미토콘드리아 기능 장애의 공간적 확산을 제한했다.

유사분열 중에 파킨은 미토콘드리아 막 탈분극 시 배위변화를 겪는 전압 게이트 음이온 채널인 VDAC1을 표적으로 하여 유비쿼티화를 [17]위한 세포질 도메인을 노출시킨다.HeLa 세포에서 VDAC1 발현 소음은 탈분극된 미토콘드리아에 대한 파킨 보급과 그에 따른 [23]클리어런스를 유의하게 감소시켜 미토콘드리아 손상의 선택적 지표이자 유사분열증의 선동자로서 VDAC1의 중요한 역할을 강조했다.Ub 결합에 이어 파킨은 p62, TAX1BP1, CALCOCO2와 같은 자가포자 수용체를 모집하여 결함이 있는 미토콘드리아를 [20]소화시키는 자가포자체 집단을 촉진한다.

세포생존

파킨은 NF-δB 시그널링의 활성화를 통해 생존을 증진시키고 스트레스 유발 아포토시스로부터 세포를 보호한다.세포 손상 시 파킨은 또 다른 E3 리가아제 LUBAC의 촉매 HOIP 서브유닛을 활성화한다.HOIP는 NF-δB 필수변조기(NEMO)에서 선형 Ub 폴리머의 집약을 유발하여 미토콘드리아 GTPase OPA1의 [24]전사를 강화한다.증가된 OPA1 번역은 크리스테 구조를 유지하고 미토콘드리아에서 시토크롬C 방출을 감소시켜 카스파아제 매개 아포토시스를 억제한다.중요한 것은 파킨이 다른 LUBAC 관련 인자 HOIL-1 및 [25]샤핀보다 높은 효력으로 HOIP를 활성화한다는 것이다. 즉, 파킨 모빌리테이션은 중간 스트레스 인자에 대한 내성을 크게 향상시킨다는 것이다.

파킨은 DNA 결합 친화력을 가지며 전사와 프로아포토시스 인자 p53의 활성의 용량 의존적인 감소를 일으킨다.파킨의 잘린 버전을 가진 p53 프로모터의 SH-SY5Y 뉴런으로의 트랜스펙션은 파킨이 RING1 [26]도메인을 통해 p53 프로모터에 직접 결합한다는 것을 밝혔다.반대로 파킨은 H460 폐세포에서 p53의 전사 표적이 될 수 있으며, 여기서 p53의 [10]종양 억제 작용을 매개한다.파킨은 미토콘드리아 항상성에서의 역할을 고려하여 p53이 미토콘드리아 호흡을 유지하는 동시에 포도당 흡수 및 젖산 생산을 제한하여 종양 발생 [27]시 워버그 효과의 시작을 방지한다.파킨은 세포성 글루타티온 수치를 더욱 높이고 산화 스트레스로부터 보호하여 항당화 및 항산화 기능을 [10]가진 중요한 종양 억제제로 특징지어진다.

임상적 의의

파킨슨병

PARK2(OMIM *602544)는 파킨 단백질의 돌연변이로 인해 상염색체 열성 어린 파킨슨병(OMIM 600116)의 형태를 유발할 수 있는 파킨 유전자이다.이러한 형태의 유전자 돌연변이는 초기 파킨슨병의 가장 일반적인 유전적 원인 중 하나일 수 있다.40세 이전에 파킨슨병이 발병한 환자를 대상으로 한 한 한 연구에서(전체 PD 환자의 10%) 18%가 파킨 돌연변이를,[28] 5%가 호모 접합 돌연변이를 보였다.파킨슨병의 상염색체 열성 가족력이 있는 환자는 발병 연령이 20세 미만일 경우(80% 대 40세 [29]이상일 경우 28%) 파킨 돌연변이를 일으킬 가능성이 훨씬 높다.

파킨 돌연변이(PARK2) 환자는 루이 신체를 가지고 있지 않다.이러한 환자들은 산발적인 PD의 형태와 매우 유사한 증후군을 일으킨다. 그러나 그들은 훨씬 더 어린 나이에 증상이 나타나는 경향이 있다.사람의 경우, 파킨 PARK2 유전자의 기능 상실은 유전자의 50%와 파킨슨병(PD)[16]의 15%에 관련되었다.PD는 전통적으로 α-시뉴클린이 풍부한 Lewy 체질로 특징지어지는 말기 신경변성 상태로 간주되지만, 파킨 돌연변이에 의한 상염색체 열성 PD는 종종 조기 발병하며 산발성 [21]PD에 대한 유비퀴티드 단백질의 병인식이 결여되어 있다.파킨 돌연변이 PD는 또한 실질 흑색 파스 콤팩트(SNPC)[30]에서 도파민 작동성 뉴런의 특징적 변성과 함께 강압 궤적에서 노르아드레날린 작동성 뉴런의 손실을 포함할 수 있다.그러나 그 증상은 특발성 PD의 증상과 유사하며, 환자는 휴면 떨림, 자세 불안정 및 [9]서맥을 보인다.

미토콘드리아는 진핵세포에서 ATP 생성에 필수적인 반면, 카테콜아민 작동성 뉴런은 도파민 대사에 의해 생성된 활성산소 종의 정리와 카테콜아민 [17]합성의 높은 에너지 요구 사항을 제공하기 위해 특히 적절한 기능에 의존한다.산화적 손상과 대사 스트레스에 대한 감수성은 카테콜아민 작동성 뉴런을 유전성 및 특발성 PD에서 발생한다고 가정된 미토콘드리아 활동의 비정상적인 조절과 관련된 신경 독성에 취약하게 만든다.예를 들어, 전자전달사슬에서 복합체 I의 활성이 감소된 것에 대응하는 뉴런, 골격근 및 혈소판의 산화적 스트레스가 PD [31][32]환자에서 보고되었고, 미토콘드리아 게놈의 결실은 SNpc에서 발견되었다.

미토콘드리아 품질 제어에서 중요한 역할에 따라 120개 이상의 병원성 PD 유도 돌연변이가 파킨에서 [8]특징지어졌다.이러한 돌연변이는 유전적이거나 확률적일 수 있으며 구조적 불안정성, 촉매 효율 감소, 비정상적인 기질 결합 및 유비쿼티화와 [9]관련이 있다.돌연변이는 일반적으로 위치에 따라 세 그룹으로 분류될 수 있다.첫째, RING 및 IBR의 Zn배위 잔류물 주위에 군집된 것은 구조적 무결성을 저해하고 촉매 [12]작용을 저해할 수 있다.Thr240Arg를 포함한 두 번째 돌연변이는 E2 결합부위 및 그 주변의 잔류물에 영향을 미쳐 [33]REP에 의한 RING1의 자동억제를 변화시킨다.마지막으로 Cys431Phe 및 Gly430Asp 돌연변이는 촉매 부위에서 리가아제 활성을 저해하고 파킨 기능을 [8]유의하게 감소시킨다.

수많은 비미토콘드리아 파킨 기질의 발견은 미토콘드리아 조절에서의 역할을 넘어 신경 항상성의 중요 파킨을 강화한다.도파민 작동성 신경독성, 미토콘드리아 팽창 및 흥분독성을 감쇠시키는 파킨의 잠재적 신경보호 능력은 생체 내 생리학적 파킨 수준에서 그러한 메커니즘의 존재는 아직 확인되지 않았지만 파킨 [9]과잉 발현 세포 배양에서 입증되었다.또 다른 파킨 기질인 synphilin-1(SNCAIP에 의해 암호화됨)은 가족성 PD 관련 [34]돌연변이에 의해 폐지되는 방식으로 루이체 코어에서 농축되고 파킨에 의해 유비퀴트화된 알파-시뉴클레인 상호작용 단백질이다.파킨은 Lys63 연결 폴리-Ub 사슬에 결합되어 자가 약물 [35]분해로 유도되는 Lewy 체내에 α-시뉴클레인 및 신필린-1의 응집을 촉진할 수 있다.따라서 파킨 돌연변이는 이 메커니즘을 억제하여 단백질에 과부하를 주는 수용성 단백질의 독성 축적을 이끈다.단백질 집적은 파킨 돌연변이 PD에서 유비퀴티드 르위체 결핍을 설명하면서 신경 독성을 유발한다.마찬가지로 토종 파킨은 Lys48 연결 폴리Ub 사슬의 첨가를 통해 아미노아실-tRNA 합성효소[36] 복합체의 p38 서브유닛 및 원상류 원소결합단백질[37] 1과 같은 다른 루이 체성분을 유비쿼터스화함으로써 SH-SY5Y 뉴런의 죽음을 감소시키고 프로테아소말 분해로 유도한다.또한 파킨은 튜불린과 시냅토타그민 XI(SYT11)의 유비퀴티네이션에 의해 축삭수송과 소포융합에 영향을 미쳐 시냅스 [9]기능에 조절적 역할을 한다.

마지막으로 파킨은 도파민성 뉴런을 PD-Mimetic 6-OHDA에 의해 유도되는 세포독성으로부터 보호하며, 신경 p53 발현 억제 및 아포토시스 [26]캐스케이드의 하류 활성화에 의해 매개된다.여러 PD 관련 파킨 돌연변이는 RING1에 국소화되어 있으며 p53 프로모터의 결합 및 다운조절 능력을 손상시켜 p53 [38]발현을 향상시킬 수 있다.파킨 변이성 PD 환자는 p53 [26]면역반응이 4배 증가하여 파킨 매개 항아포토시스 실패가 PD의 병인과 관련이 있을 수 있음을 시사한다.

종양 발생

파킨의 강력한 항종양 유발 능력과 일관되게, 음성 돌연변이와 결실이 다양한 종양에서 보고되었다.예를 들어, PARK2 복사 수는 교아세포종 검체의 85%에서 감소했으며 폐암은 6q25-q27 [39]궤적에서 PARK2의 헤테로 접합 결실과 관련이 있었다.파킨 결핍은 종양 발생률을 증가시키지 않고 적외선 조사 생쥐에서 무병 생존을 더욱 감소시켰으며, 파킨 결핍은 종양 [10]형성을 시작하기보다는 종양 촉진 사건에 대한 감수성을 증가시킨다는 것을 시사한다.마찬가지로 PARK2의 염색체 파괴는 유방암에서 아파딘 골격 단백질의 발현을 억제함으로써 상피 무결성을 구성하고 전이 가능성을 높이고 전반적인 [40]예후를 악화시킨다.복사수 감소 또는 DNA 과메틸화로 인한 PARK2 발현이 마우스 [41]모델에서 장 선종 발생의 모든 단계를 가속화시킨 자발적 대장암에서 추가로 검출되었다.따라서 파킨은 종양 발생을 직접적으로 유발하지 않고 종양 진행의 강력한 조절제이다.

상호 작용

Parkin(리가스)은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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