플레릭사 포스

Plerixafor
플레릭사 포스
Plerixafor.svg
Plerixafor ball-and-stick model.png
임상자료
상명모조빌
기타 이름JM 3100, AMD3100
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a609018
라이센스 데이터
임신
, 카테고리
  • AU: D
경로:
행정		피하 주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • US: ℞ 전용
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
단백질 결합최대 58%
신진대사없음
제거 반감기3~5시간
배설신장
식별자
  • 1,1'-(1,4-실렌비즈메틸렌)bis(1,4,8,11-테트라자시클로테트라데케인)
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C28H54N8
어금질량502.796 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • N1CCNCCCN(CCNCCC1)Cc2ccc(cc2)CN3CCNCCNCCNCC3
  • InChI=1S/C28H54N8/c1-9-29-15-17-31-13-3-21-35(23-19-33-11-1)25-27-5-7-28(8-6-27)26-36-22-4-14-32-18-16-30-10-2-12-34-20-24-36/h5-8,29-34H,1-4,9-26H2 checkY
  • 키:YIQPUIGJQJJOS-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

플레릭사포(INN and USAN, 상표명 모조빌)는 암 환자의 조혈모세포가 혈류로 이동하는데 사용되는 면역항암제다. 그리고 나서 줄기세포는 혈액에서 추출되어 환자에게 다시 이식된다. 이 약은 아노르메드에 의해 개발되었고, 이후 겐지메에 의해 구입되었다.

의학적 용법

이식을 위한 조혈모세포의 원천으로 중요한 말초혈액줄기세포 동원은 일반적으로 과립세포 군체 자극인자(G-CSF)를 이용해 수행되지만 환자의 약 15~20%에서는 효과가 없다. G-CSF와 플렉사(plerixa)를 결합하면 치료에 반응하는 사람의 비율이 높아지고 이식을 위한 충분한 줄기세포가 만들어진다.[1] 그 약은 림프종과 다발성 골수종 환자들에게 승인되었다.[2]

2단계 임상시험은 2021년 CXCL2 리간드인 플렉사와 MGTA-145의 조합을 탐구하기 시작했다.[3][4]

콘트라인커뮤니케이션

임신과 수유

임신한 동물에 대한 연구는 기형 유발 효과를 보여주었다. 그러므로 플레릭사포르는 중요한 경우를 제외하고 임산부에게 금지된다. 비옥한 여성들은 피임을 해야 한다. 이 약이 모유에 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유는 치료 중에 중단되어야 한다.[2]

역효과

10% 이상의 환자에서 메스꺼움, 설사, 국소 반응이 관찰되었다. 소화와 현기증, 두통, 근육통 등의 일반적인 증상도 비교적 흔하며 1% 이상의 환자에게서 발견되었다. 알레르기는 1% 미만의 사례에서 발생한다. 임상 실험에서 대부분의 부작용은 경미하고 일시적인 것이었다.[2][5]

유럽 의약청은 시판 후 평가해야 할 안전 우려 사항 중 가장 주목할 만한 것은 비장 파열과 종양 세포 이동의 이론적 가능성이다. 동물 연구에서도 비장균이 관찰됐고, 드물게 G-CSF가 비장 파열을 일으킬 수 있어 첫 번째 우려가 제기됐다. 종양 세포의 이동은 플렉사용으로 치료된 백혈병 환자에게서 발생했다.[6]

상호작용

어떤 상호작용 연구도 수행되지 않았다. 플렉사가 시토크롬 시스템과 상호작용하지 않는다는 사실은 다른 약물과의 상호작용 가능성이 낮다는 것을 나타낸다.[2]

약리학

작용기전

아연 복합체의 형태에서, 플렉사 용어는 알파 케모킨 수용체 CXCR4의 길항제(또는 보다 정확하게 부분작용제)와 CXCR7의 알로스테리 작용제 역할을 한다.[7] CXCR4 알파-케모킨 수용체와 그 리간드 중 하나인 SDF-1은 골수에 호밍하는 조혈모세포와 조혈모세포 정지에서 중요하다. CXCR4의 대체 내생 리간드인 유비퀴틴에 관한 플레릭사의 생체내 효과는 알려져 있지 않다. 플레릭사포르는 골수에서 혈류까지 혈류로 조혈모세포가 말초혈액줄기세포로 동원되는 강력한 유인책으로 밝혀졌다.[8] 또한, 표식을 조절하는 CXCR4/SDF1 축을 간섭하여 B 세포의 CD20 발현을 억제한다.[citation needed]

약동학

피하주사 후, 플렉사 포는 빠르게 흡수되고 30분에서 60분 후에 최고 농도에 도달한다. 최대 58%는 혈장 단백질과 결합되며 나머지는 대부분 혈관 외 구획에 거주한다. 그 약은 상당한 양으로 대사되지 않는다; 시토크롬 P450 효소 또는 P-글리코프로테인과의 상호작용이 발견되지 않았다. 혈장 반감기는 3~5시간이다. 플렉사포르는 신장을 통해 배설되며, 약물의 70%가 24시간 이내에 배설된다.[2]

화학

Perixafor는 매크로사이클릭 화합물이며 자전거 파생상품으로 아민 질소 원자에 1,4-xyl 스페이서로 연결되어 있다.[1] 그것은 강한 기반이다; 8개의 질소 원자는 모두 양성자를 쉽게 받아들인다. 두 개의 매크로순환 고리는 특히 아연, 구리, 니켈과 코발트, 로듐과 같은 이발성 금속 이온을 가진 첼레이트 콤플렉스를 형성한다. 생물학적으로 활성화된 플렉사 포의 형태는 아연 복합체다.[9]

합성

매크로사이클 사이클람의 질소 원자 4개 중 3개가... (1,4,8,11-철근성클롯테트라데케인)은 토실 그룹으로 보호된다. 이 제품은 아세토나이트릴에서 1,4-bis(브로메틸)벤젠과 탄산칼륨으로 처리된다. 토실그룹을 하이드로브롬산으로 분리한 후, 옥타하이드로브롬화용 플레릭사를 얻는다.[10]

역사

이 분자는 1987년에 처음으로 합성되어 다이메탈 화합물의 리독스 화학에 대한 기초 연구를 수행하였다.[11] 그 후, 다른 화학자에 의해 그러한 분자가 HIV의 특정 변종의 공동수용체 (바이러스의 주요 세포수용체 CD4와 함께)의 역할을 하는 케모카인 수용체 CXCR4의 차단에서 그 역할을 하기 때문에 HIV 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다는 것이 우연히 밝혀졌다.[12] 이 적응증의 개발은 구강 가용성과 심장 장애로 인해 중단되었다. 더 많은 연구들이 암 환자들을 위한 새로운 지표로 이어졌다.[12]

사회와 문화

플레릭사포르는 조혈모세포 동원에 대한 미국과 유럽연합(EU)에서 고아 약물 지위를 갖고 있다. 2008년 12월 15일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 이 표시를 승인받았다.[13] 유럽 연합에서는 2009년 5월 29일 인간 사용을 위한 의약품 양성 평가 보고서를 통해 이 약품이 승인되었다.[6] 이 약은 2011년 12월 8일 캐나다 보건소에 의해 캐나다에서 사용 승인을 받았다.[14]

리서치

항암 특성

몇몇 연구에서 플렉사포르는 쥐의 전이를 감소시키는 것으로 관찰되었다.[15] 방사선 치료 후 마우스 모델에서도 교모세포종의 재발을 줄이는 것으로 나타났다. 이 모델에서 방사선에서 살아남은 암세포는 혈관신생을 위해 골수 유도세포에 결정적으로 의존했고, 후자의 모집은 플렉사로 차단되는 SDF-1 CXCR4 상호작용에 의해 매개되었다.[16]

줄기세포 연구에 사용

임페리얼 칼리지의 연구원들은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 결합하여 플렉사(plerixa)가 쥐의 말초혈액으로 중피줄기세포와 내피 조제세포를 동원할 수 있다는 것을 입증했다.[17]

이중 맹목적이고 무작위적이며 위약 조절된 실험에서, 줄기세포 동원은 허혈성 당뇨병 상처의 치유를 개선하지 못했다.[18]

신경학

플렉사포용 CXCR4 신호전달 차단은 아직 동물 연구만 진행되어 왔음에도 불구하고, 예상외로 만성 치료로 인해 발생하는 오피오이드 유도 고농축에 모르핀으로 대항하는 데도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[19]

참조

  1. ^ a b "Plerixafor: AMD 3100, AMD3100, JM 3100, SDZ SID 791". Drugs in R&D. 8 (2): 113–9. 2007. doi:10.2165/00126839-200708020-00006. PMID 17324009.
  2. ^ a b c d e Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
  3. ^ Stanford University (2021-08-16). "Phase II Study of MGTA-145 in Combination With Plerixafor in the Mobilization of Hematopoietic Stem Cells for Autologous Transplantation in Patients With Multiple Myeloma". {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  4. ^ Magenta Therapeutics, Inc. (2021-08-23). "A Phase II Study Evaluating the Safety and Efficacy of MGTA-145 in Combination With Plerixafor for the Mobilization and Transplantation of HLA-Matched Donor Hematopoietic Stem Cells in Recipients With Hematological Malignancies". National Marrow Donor Program. {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  5. ^ Wagstaff AJ (2009). "Plerixafor: in patients with non-Hodgkin's lymphoma or multiple myeloma". Drugs. 69 (3): 319–26. doi:10.2165/00003495-200969030-00007. PMID 19275275.
  6. ^ a b "CHMP Assessment Report for Mozobil" (PDF). European Medicines Agency.
  7. ^ Kalatskaya I, Berchiche YA, Gravel S, Limberg BJ, Rosenbaum JS, Heveker N (May 2009). "AMD3100 is a CXCR7 ligand with allosteric agonist properties". Molecular Pharmacology. 75 (5): 1240–7. doi:10.1124/mol.108.053389. PMID 19255243. S2CID 28540154.
  8. ^ Cashen AF, Nervi B, DiPersio J (February 2007). "AMD3100: CXCR4 antagonist and rapid stem cell-mobilizing agent". Future Oncology. 3 (1): 19–27. doi:10.2217/14796694.3.1.19. PMID 17280498.
  9. ^ Esté JA, Cabrera C, De Clercq E, Struyf S, Van Damme J, Bridger G, et al. (January 1999). "Activity of different bicyclam derivatives against human immunodeficiency virus depends on their interaction with the CXCR4 chemokine receptor". Molecular Pharmacology. 55 (1): 67–73. doi:10.1124/mol.55.1.67. PMID 9882699.
  10. ^ WO 93012096, 브리저 G, Padmanabhan S, Skerlj RT, Thornton DM, "HIV에 대항한 활동이 있는 순환 폴리아민 연결"이 1993년 6월 24일에 출판되었으며, 존슨 매티 공공 유한회사(Johnson Matthe Public Limited Companit Company.
  11. ^ Ciampolini M, Fabbrizzi L, Perotti A, Poggi A, Seghi B, Zanobini F (1987). "Dinickel and dicopper complexes with N,N-linked bis(cyclam) ligands. An ideal system for the investigation of electrostatic effects on the redox behavior of pairs of metal ions". Inorganic Chemistry. 26 (21): 3527–3533. doi:10.1021/ic00268a022.
  12. ^ a b Davies SL, Serradell N, Bolos J, Bayes M (2007). "Plerixafor Hydrochloride". Drugs of the Future. 32 (2): 123. doi:10.1358/dof.2007.032.02.1071897.
  13. ^ "Mozobil approved for non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma" (Press release). Monthly Prescribing Reference. December 18, 2008. Archived from the original on January 6, 2009. Retrieved January 3, 2009.
  14. ^ 컴플라이언스 정보 통지
  15. ^ Smith MC, Luker KE, Garbow JR, Prior JL, Jackson E, Piwnica-Worms D, Luker GD (December 2004). "CXCR4 regulates growth of both primary and metastatic breast cancer". Cancer Research. 64 (23): 8604–12. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1844. PMID 15574767.
  16. ^ Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM (March 2010). "Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice". The Journal of Clinical Investigation. 120 (3): 694–705. doi:10.1172/JCI40283. PMC 2827954. PMID 20179352.
  17. ^ Pitchford SC, Furze RC, Jones CP, Wengner AM, Rankin SM (January 2009). "Differential mobilization of subsets of progenitor cells from the bone marrow". Cell Stem Cell. 4 (1): 62–72. doi:10.1016/j.stem.2008.10.017. hdl:10044/1/23497. PMID 19128793.
  18. ^ Bonora BM, Cappellari R, Mazzucato M, Rigato M, Grasso M, Menegolo M, et al. (September 2020). "Stem cell mobilization with plerixafor and healing of diabetic ischemic wounds: A phase IIa, randomized, double-blind, placebo-controlled trial". Stem Cells Translational Medicine. 9 (9): 965–973. doi:10.1002/sctm.20-0020. PMC 7445026. PMID 32485785. S2CID 219285881.
  19. ^ Wilson NM, Jung H, Ripsch MS, Miller RJ, White FA (March 2011). "CXCR4 signaling mediates morphine-induced tactile hyperalgesia". Brain, Behavior, and Immunity. 25 (3): 565–73. doi:10.1016/j.bbi.2010.12.014. PMC 3039030. PMID 21193025.

외부 링크