SNARE(단백질)

SNARE (protein)
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신경미디에이터 방출로 소포 융합을 유도하는 분자 기계.코어 SNARE 복합체는 synaptobrevin, synthaxin 및 SNAP-25에 의해 기여되는 4개의 α-헬리크로 형성되며 synaptotagmin은 칼슘 센서로서 기능하며 SNARE [1]지핑을 세밀하게 조절합니다.
SNARE-융접막복합단백질
식별자
기호.스네어
인터프로IPR010989
SCOP21킬로/SCOPe/SUPFAM
TCDB1. F.1
OPM 슈퍼 패밀리197
OPM단백질3HD7
막질198

SNARE 단백질 - "SNAP 리셉터"는 효모의 최소 24명, 포유류의 [2][3]세포에 60명 이상, 그리고 [4]식물의 일부 수로 구성된 큰 단백질 패밀리입니다.SNARE 단백질의 주요 역할은 소포 융합을 중재하는 것입니다. 즉, 소포와 표적 막의 융합은 두드러지게 세포 외화를 중재하지만 소포와 막 결합 구획(예: 리소좀)의 융합을 중재할 수도 있습니다.가장 잘 연구된 SNARE는 뉴런의 시냅스 소포의 신경전달물질 방출을 매개하는 것이다.이러한 신경 SNARE는 특정 박테리아에 의해 생성된 보툴리즘과 파상풍을 일으키는 신경 독소의 표적이다.

종류들

SNARE는 두 가지 범주로 나눌 수 있다: 싹이 트는 동안 수송 소포의 막에 통합되는 소포 또는 v-SNAREs와 신경 말단 막과 관련된 표적 또는 t-SNAREs.증거는 t-SNARE가 단백질 코팅 소포의 막에 통합된 v-SNARE의 가이드 역할을 하는 안정적인 하위 복합체를 형성하여 SNARE [5]복합체의 형성을 완료한다는 것을 시사한다.여러 SNARE 단백질이 소포와 표적 막에 위치하기 때문에, 보다 최근의 분류 체계는 SNARE의 구조적 특징을 고려하여 이들을 R-SNAREs와 Q-SNAREs로 나눈다.종종 R-SNAREs는 v-SNAREs, Q-SNAREs는 t-SNAREs로 작용한다. R-SNARE는 조립된 코어 SNARE 복합체에서 제로 이온층을 형성하는 데 아르기닌(R) 잔기를 기여하는 단백질이다.한 가지 특별한 R-SNARE는 시냅스 소포에 위치한 시냅토브레빈입니다.Q-SNAREs는 조립된 코어 SNARE 복합체에서 제로 이온층을 형성할 때 글루타민(Q) 잔기를 기여하는 단백질이다.Q-SNARE에는 구문인과 SNAP-25가 포함됩니다.Q-SNARE는 4개의 나선형 번들 내의 위치에 따라 Qa-, Qb- 또는 Qc-SNARE로 더욱 분류됩니다.

발생.

효모,[6] 포유동물[2][3] 드로소필라, 케노하브디티스 [6]엘레강스로부터 변종이 알려져 있다.

구조.

SNARE는 작고 풍부하며 때로는 꼬리 고정 단백질로, 종종 번역 후 C 말단 막 통과 도메인을 통해 막에 삽입됩니다.SNAP-25를 포함한 38개의 알려진 SNARE 중 7개는 막 통과 도메인을 가지지 않고 대신 [7]팔미토일화와 같은 지질 변형을 통해 막에 부착됩니다.꼬리 고정 단백질은 혈장막, 소포체, 미토콘드리아 및 페르옥시좀 등 다른 막에 삽입할 수 있지만, 특정 SNARE는 고유한 막을 대상으로 한다.SNARE의 표적은 C 말단 측면 아미노산 잔기의 조성 또는 막 통과 도메인의 길이를 변경함으로써 달성된다.트랜스막 도메인을 지질앵커로 치환하면 두 개의 접하는 리플릿만 융합하고 두 개의 막 양층 [8]원위 리플릿은 융합하지 않는 막융합의 중간 단계로 이어진다.

SNARE는 구조와 크기가 상당히 다르지만, 모두 60-70개의 아미노산으로 구성되고 코일 코일 구조를 형성하는 능력을 가진 헵타드 반복을 포함하는 SNARE 모티브라고 불리는 세포질 영역에서 세그먼트를 공유합니다.V 및 t-SNARE는 "트랜스"-SNARE 복합체라고 불리는 타이트한 4나선 다발로 가역적으로 조립할 수 있습니다.시냅스 소포에서 쉽게 형성되는 전이성 "트랜스" 복합체는 세포막에 상주하는 구문신 1 및 SNAP-25와 소포막에 고정되는 시냅토브레빈(VAMP라고도 함)의 세 가지 SNARE로 구성됩니다.

신경세포 외전증에서 신트랜신 및 시냅토브레빈은 C 말단 도메인에 의해 각 막에 고정되는 반면, SNAP-25는 여러 시스테인 연결 팔미토일 사슬을 통해 혈장 막에 결합된다.핵심 SNARE 복합체는 의 α -helix 번들로, 의α(\ \alpha -helix는 구문 1로, 1개의 \ -helix는 synaptobrevin으로, 2개의α(\ \alpha -helix는 SNAP-25로 구성되어 있습니다.

혈장 막에 상주하는 SNARE는 세포의 세포외 능력에 필수적인 별개의 미세 도메인 또는 클러스터에 존재하는 것으로 나타났다.

막융합

코어 SNARE 콤플렉스 계층화중앙에는 소수성 류신 지퍼 층으로 둘러싸인 친수성 제로 이온 층이 있다.

막 융합 동안, 분리된 막에 있는 v-SNARE와 t-SNARE 단백질은 결합되어 "SNARE핀"이라고도 알려진 트랜스-SNARE 복합체를 형성한다.막의 융접 단계에 따라 이러한 복합체를 다르게 지칭할 수 있습니다.

트랜스-SNARE 복합체의 융합 중에 막이 병합되고 융합 후 복합 형성에 관여하는 SNARE 단백질은 이제 단일(또는 시스) 결과 막에 존재하기 때문에 "시스-SNARE 복합체"라고 불린다.융접 후 cis-SNARE 복합체는 어댑터 단백질인 alpha-SNAP에 의해 결합 및 분해된다.그런 다음 NSF라고 불리는 6중합체 ATP 효소는 SNARE 단백질의 ATP 의존적 전개를 촉매하고 재활용을 위해 세포로 방출합니다.

SNARE는 융합 기계의 핵심 필수 구성 요소이며 추가적인 세포질 보조 단백질과는 독립적으로 기능할 수 있다.이는 SNARE 도메인이 세포외 공간이 아닌 세포외 공간에 면하는 "플립" SNARE를 엔지니어링함으로써 입증되었습니다.v-SNAREs를 포함하는 세포가 t-SNAREs를 포함하는 세포와 접촉하면, 트랜스-SNARE 복합체가 형성되고 세포 융합이 뒤따른다.[9]

구성 요소들

핵심 SNARE 콤플렉스는 \alphahelix [10]번들입니다.synaptobrevin 및 syntaxin은 각각 의α(\ -helix)를 제공하며, SNAP-25는 의α(\ -helices(Sn1 및 Sn2로 줄임말)에 참여합니다.SNARE 복합체를 압축하는 상호작용하는 아미노산 잔류물은 층으로 분류될 수 있다.각 층에는 4개의 아미노산 잔기(각 가 있습니다.복합체 중앙에는 아르기닌(R) 1개와 글루타민(Q) 3개로 이루어진 제로 이온층이 있으며, 그 옆에는 류신 지퍼링이 있다.복합체의 중심에 있는 층 '-1', '+1' 및 '+2'는 이상적인 류신 지퍼 형상과 아미노산 [11]조성을 가장 근접하게 따른다.

제로 이온층은 VAMP-2로부터의 R56, 구문in-1A로부터의 Q226, Sn1로부터의 Q53 및 Sn2로부터의 Q174로 구성되며, 류신 지퍼층 내에 완전히 묻혀 있습니다.아르기닌(R) 잔기의 양전하 구아니디노기는 3개의 글루타민(Q) 잔기의 각 카르복실기와 상호작용한다.

측면 류신-지퍼 층은 주변 용매로부터 이온 상호작용을 보호하는 방수 씰 역할을 합니다.측면 류신 지퍼가 파괴되어 제로 이온층이 수용제에 노출되면 SNARE 착체가 불안정해지고 시냅스 소포 외세포증 완료 후 αSNAP 및 NSF가 SNARE 착체를 재활용하는 메커니즘이다.

막융합의 메커니즘

어셈블리

트랜스 SNARE 콤플렉스의 형성을 나타냅니다.Munc18이 복합형성 중에 SNARE 단백질과 어떻게 상호작용하는지 보여줍니다.

SNARE 단백질은 소포 융합에 필요한 힘을 제공하기 위해 트랜스-SNARE 복합체로 결합되어야 한다.4개의 α-helix 도메인(각각 synaptobrevin 및 synthetin에서1개, SNAP-25에서2개)이 함께 결합되어 코일 코일모티브를 형성합니다.어셈블리 프로세스의 환율 제한 단계는 SNARE 도메인의 구문 관련성이며, 이는 보통 다른 SNARE [12]단백질과 상호작용할 수 없는 "닫힌" 상태로 발견되기 때문입니다.syntaxin이 오픈스테이트일 경우 트랜스 SNARE 복합형성은 4개의 SNARE 도메인의 N 종단 어소시에이션부터 시작됩니다.SNARE 도메인은 각 도메인의 C-termini 방향으로 코일모티브를 형성합니다.또한 SNAP 및 NSF는 이 단계에서 SNARE에 의해 형성되는 복합체와 관련지어 프라이밍 및 디스어셈블리라는 이후의 이벤트에 참여합니다.

SM 단백질 Munc18은 SNARE 콤플렉스의 조립에 관여하는 것으로 생각되지만, 그 동작의 정확한 메커니즘은 아직 논의 중입니다.Munc18의 클래스프는 α-헬리컬 SNARE 도메인에 바인드함으로써 닫힌 컨피규레이션으로 구문을 잠그는 것으로 알려져 있습니다.이것에 의해, 구문의 SNARE 복합체로의 진입이 억제됩니다(따라서 [12]퓨전을 억제).단, 클래스프는 트랜스 SNARE 콤플렉스의 4개의 나선 번들 전체를 바인딩할 수도 있습니다.일설에 따르면 SNARE 콤플렉스 어셈블리 중에 Munc18 클래스프는 닫힌 구문신을 방출하고 구문신의 N-terminal 펩타이드와 관련된 상태를 유지하며(다른 SNARE 단백질과의 구문 SNARE 도메인 관련성을 허용하며) 새롭게 형성된4개의 HELIX SNARE [13]복합체에 재접속합니다.SNARE 도메인과의 해리와 그 후의 재어소시에이션의 메카니즘은 칼슘에 [14]의존할 가능성이 있습니다.이는 Munc18이 Vesicle Fusion에서 중요한 규제 역할을 한다는 생각을 뒷받침합니다.정상적인 조건에서는 Munc18에 의해 SNARE 콤플렉스가 형성되지 않지만 Munc18이 트리거되면 실제로 SNARE 콤플렉스 어셈블리에 도움이 되어 융합 촉매로서 [13]기능합니다.

지퍼링 및 융착 모공 개구부

이 그림은 세포외 형성 동안 소포와 SNARE 단백질의 상호작용에 대한 간단한 개요를 제공한다.SNARE 복합 어셈블리, 지퍼링 및 디스어셈블리를 표시합니다.

막융합은 에너지적으로 요구가 까다로운 일련의 사건으로, 막 내 단백질의 전이와 지질 이중층의 파괴가 필요하며, 그 후에 고도로 굽은 막 구조의 재형성이 필요하다.두 개의 막을 결합하는 과정은 막 사이의 반발 정전기력을 극복하기 위해 입력 에너지를 필요로 합니다.융합 전에 막과 관련된 단백질의 움직임을 조절하는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 막 곡률의 국소적인 증가는 그 과정에서 기여하는 것으로 생각된다.SNARE는 막융합의 원동력으로 작용하는 단백질-지질 및 단백질-단백질 상호작용을 통해 에너지를 생성한다.

한 모델은 융합 중에 두 개의 막을 결합하는 데 필요한 힘이 시스-SNARE 복합체를 형성하기 위한 트랜스-SNARE 복합체의 구조 변화에서 나온다고 가정한다.이 프로세스를 설명하는 현재의 가설을 SNARE "지퍼링"[15]이라고 합니다.

트랜스-SNARE 복합체가 형성될 때, SNARE 단백질은 여전히 반대되는 막에서 발견됩니다.SNARE 도메인은 자발적인 프로세스로 계속 코일링을 수행함에 따라 보다 촘촘하고 안정적인4개의 나선형 번들을 형성합니다.SNARE 복합체의 이 "지퍼링" 동안 결합에서 방출되는 에너지의 일부는 개별 SNARE 모티브에서 분자 굽힘 응력으로 저장되는 것으로 생각됩니다.이 기계적 응력은 막 통과 도메인과 SNARE 헬리컬 [16][17]번들 사이의 반강체 링커 영역에 저장된다고 가정합니다.복합체가 막 융접 부위로 말초적으로 이동하면 에너지적으로 불리한 벤딩이 최소화됩니다.그 결과, 응력의 완화에 의해, 소포와 세포막 사이의 반발력을 극복해, 2개의 막을 함께 [18]누른다.

후속 단계인 줄기와 융기 모공의 형성을 설명하는 여러 모델이 제안되었습니다.그러나 이러한 과정의 정확한 성격은 여전히 논의되고 있다."지퍼" 가설에 따르면, SNARE 복합체가 형성될 때, 조임 나선 다발은 synaptobrevin 및 synthyn의 [19]transmembrane(TM) 도메인에 비틀림 힘을 가합니다.이로 인해 단백질의 코일에 따라 TM 도메인이 별도의 막 내에서 기울어집니다.TM 도메인의 불안정한 구성은 결국 두 막을 융합시키고 SNARE 단백질은 "cis"-SNARE [20]복합체라고 하는 동일한 막 안에 함께 들어옵니다.지질 전위 결과 융기공이 열려 베시클의 화학성분이 외부로 유출된다.

줄기 형성에 대한 연속체 설명은 막융합을 극소 반경으로 시작하여 줄기 같은 구조로 방사상으로 확장한다는 것을 암시합니다.그러나 이러한 설명은 막지질의 분자역학을 고려하지 않는다.최근의 분자 시뮬레이션에 따르면 막이 가까이 있기 때문에 지질 집단이 인접한 막에 소수성 꼬리를 삽입하여 각 막에 효과적으로 "발"을 유지할 수 있습니다.갈라진 지질 상태의 분해는 자발적으로 진행되어 줄기 구조를 형성한다.이 분자적 관점에서 볼 때, 스플라이드-지질 중간 상태는 이제 자유 에너지 최소값이 되는 줄기의 형성보다는 속도를 결정하는 장벽이다.스플라이드-지질 배열을 확립하기 위한 에너지 장벽은 막간 거리에 정비례한다.따라서 SNARE 콤플렉스와 2개의 막을 함께 누르면 [21]장벽을 극복하는 데 필요한 자유 에너지를 얻을 수 있습니다.

분해

SNARE 매개 퓨전 실행에 필요한 에너지 입력은 SNARE 복합 분해에서 비롯됩니다.의심되는 에너지원은 막융합을 수반하는 ATP효소인 N-에틸말레이미드 감수인자(NSF)이다.NSF 호모헥사머는 NSF 보조인자 α-SNAP과 함께 과정을 ATP [22]가수분해와 결합하여 SNARE 복합체를 결합 및 분리한다.이 과정은 다른 SNARE 단백질은 세포막과 연관된 상태로 있는 반면, 소포에서 더 사용하기 위해 synaptobrevin의 재흡수를 허용합니다.

해리된 SNARE 단백질은 보다 안정적인 cis-SNARE 복합체보다 높은 에너지 상태를 가진다.융합을 추진하는 에너지는 낮은 에너지 시스-SNARE 복합체로의 전환에서 파생된 것으로 여겨진다.SNARE 복합체의 ATP 가수 분해 결합 해리는 "총에 코킹"하는 것과 비교할 수 있는 에너지 투자로, 일단 소포 융합이 트리거되면, 그 과정이 자연스럽게 그리고 최적의 속도로 일어난다.근육에서 비슷한 과정이 일어나는데, 여기서 미오신 헤드는 먼저 ATP를 가수분해하여 액틴과의 상호작용과 후속 파워 스트로크가 일어나는 데 필요한 배열을 적응해야 한다.

세포외증에 대한 조절 효과

SNAP-25 팔미토일화를 통한 규제

Q-SNARE 단백질 시냅토솜 관련 단백질 25(SNAP-25)는 무작위 코일 링커에 의해 연결된 2개의 α-나선 도메인으로 구성되어 있다.랜덤 코일 링커 영역은 4개의 시스테인 [23]잔류물로 가장 두드러집니다.α-나선 도메인은 신트랜신 및 시냅토브레빈(소포 관련 막 단백질 또는 VAMP라고도 함)의 도메인과 결합하여 효율적인 세포외증에 중요한 4-α-헬릭스 코일 코일 코일 SNARE 복합체를 형성한다.

synthramin 및 synaptobrevin은 모두 타겟막 및 베시클막과의 도킹을 각각 허용하는 트랜스막 도메인을 포함하지만 SNAP-25는 타깃막에 도킹하기 위해 랜덤 코일 영역에서 발견된 시스테인 잔기의 팔미토일화에 의존한다.일부 연구에서는 SNARE 상호작용을 통한 구문과의 관련성은 이러한 도킹 메커니즘의 필요성을 배제하는 것으로 나타났습니다.그러나 Syntaxin Knockdown 연구에서는 멤브레인 결합 [24]SNAP-25의 감소를 보여주지 못했으며, 이는 대체 도킹 수단이 존재함을 시사합니다.따라서 하나 이상의 시스테인 잔류물과 티오에스테르 결합을 통해 SNAP-25에 지방산 사슬의 공유 결합은 도킹의 조절을 제공하고 궁극적으로 SNARE 매개 세포 외이도 조절을 제공한다.이 과정은 DHHC 팔미토일 [25]트랜스페라아제라고 불리는 특수 효소에 의해 매개된다.SNAP-25의 시스테인 리치 도메인은 또한 혈장막과 약하게 관련지어 후속 팔미토일화를 위해 효소 근처에 위치할 수 있는 것으로 나타났다.이 과정의 반대는 팔미토일 단백질 티오에스테라아제라고 불리는 또 다른 효소에 의해 수행됩니다(그림 참조).

단백질 내 시스테인 잔기의 팔미토일화에 대한 간단한 묘사

SNARE 복합체에서의 SNAP-25의 가용성은 표적막 내의 지질 마이크로도메인의 국재화를 통해 공간적으로 조절될 가능성이 있다는 이론도 있다.팔미토일화 시스테인 잔기는 SNAP-25의 [24]시스테인 잔기에 결합된 지방산 사슬을 보완하는 바람직한 지질 환경(콜레스테롤이 풍부할 수 있음)을 통해 원하는 표적 막 영역으로 국소화할 수 있었다.

SNAP-25 신경 축삭 단자의 전압 게이트 Ca2+ 채널의 조절

활동 전위가 축삭 말단에 도달하면 탈분극 이벤트가 전압 게이트 칼슘 채널(VGCC)의 개방을 자극하여 칼슘이 전기 화학적 구배를 따라 빠르게 유입되도록 합니다.칼슘은 시냅토타그민1과의 결합을 통해 세포외이증을 자극하지만, SNAP-25는 글루탐산성 신경세포에서 VGCC 기능을 부정적으로 조절하는 것으로 나타났다.SNAP-25는 VGCC를 통해 전류 밀도를 감소시키고, 따라서 시냅토타그민과 결합하는 칼슘의 양을 감소시켜 신경 글루탐산성 세포외이증을 감소시킨다.반대로 SNAP-25의 억제 부족은 VGCC 전류 밀도의 증가와 세포 [26]외전증의 증가를 가능하게 합니다.

추가 조사를 통해 SNAP-25 과/불감축과 다양한 뇌 질환 간의 연관성이 제시되었습니다.주의력결핍/과잉행동장애 또는 ADHD에서 인간의 SNAP-25 유전자 궤적에서의 다형성은 그 [27]발현에 잠재적 역할을 시사하는 질병과 연관되어 있다.이는 ADHD의 [28]표현형 특성을 초래한 콜로보마 돌연변이 생쥐를 대상으로 수행된 이종 SNAP-25 녹아웃 연구에 의해 더욱 제시되었다.또한 SNAP-25 과/불완전압축과 정신분열증 [29][30]발병의 상관관계가 연구결과 밝혀졌다.

Syntaxin 및 Habc 도메인

Syntaxin은 Transmembrane Domain(TMD; 트랜스멤브레인 도메인), Alpha-Helic SNARE 도메인, 쇼트링커 영역 및 3개의 Alpha-Helic 영역으로 구성된Habc 도메인으로 구성됩니다.synthaxin의 SNARE 도메인은 SNAP-25 및 synaptobrevin 도킹의 타깃사이트로서 기능하여 SNARE 콤플렉스 및 후속 퓨전에 필요한4개의 헬릭스번들을 형성합니다.단, Habc 도메인은 구문에서 자동 억제 도메인으로 기능합니다.SNARE 모티브 형성에 물리적인 장벽이 생기기 때문에 "닫힌" 상태를 유도하는 구문의 SNARE 도메인에 폴딩되어 관련지어지는 것으로 나타났습니다.반대로 Habc 도메인은 SNAP-25와 synaptobrevin [31]모두에 구문을 자유롭게 관련지을 수 있도록 SNARE 도메인과의 관련성을 해제할 수 있습니다.

Syntaxin 1B 및 쉽게 분리할 수 있는 소포 풀

인간 [32]게놈에는 15가지 종류가 있어 아형 구문이 매우 다양합니다.Syntaxin1B는 축삭 말단에서 세포 외전증 준비가 된 시냅스 소포의 수를 조절하는 역할을 한다고 제안되어 왔다.이것은 또한 쉽게 방출될 수 있는 소포 풀(RRP)이라고도 불린다.2014년 녹아웃 연구에 따르면 구문in1B가 부족하여 RRP 크기가 [33]크게 감소하였다.

독소

많은 신경독이 SNARE 복합체에 직접 영향을 미칩니다.보툴리누스 및 파상풍 독소와 같은 독소는 SNARE 성분을 대상으로 하여 작용합니다.이 독소들은 적절한 소포 재활용을 막고 근육 조절, 경련, 마비, 그리고 심지어 죽음을 초래합니다.

보툴리누스 신경독

보툴리누스 독소([34]BoNT)는 지금까지 발견된 것 중 가장 강력한 독소이다.그것은 뉴런의 SNARE 단백질을 분해하는 단백질 분해 효소입니다.단백질 구조는 2개의 펩타이드 서브유닛, 즉 중쇄(100kDas)와 경쇄(50kDas)로 구성되어 있으며, 이들은 디술피드 결합에 의해 결합되어 있다.BoNT의 작용은 신경막 결합, 내구증, 막 전위, SNARE [35]단백질의 단백질 분해를 포함한 4단계 메커니즘을 따른다.

축삭 [36]말단 내 보툴리누스 Neurotoxin(BoNT) 및 파상풍 Neurotoxin(TeNT)의 SNARE 단백질을 표적으로 한다.

작용 메커니즘에서, BoNT의 무거운 사슬은 먼저 그것의 신경 표적을 찾고 시냅스 전 뉴런의 간글리오시드와 막 단백질에 결합하는 데 사용됩니다.다음으로, 독소는 세포막으로 내분비된다.무거운 사슬은 경쇄를 뉴런의 세포로 이동시키는 데 중요한 구조 변화를 겪습니다.마지막으로 BoNT의 경쇄가 표적뉴런의 세포졸에 반입된 후 중쇄에서 방출되어 SNARE 단백질의 [35]활성개열부위에 도달한다.라이트 체인은 이황화물 결합을 감소시켜 무거운 체인에서 해제됩니다.이 디술피드 결합의 환원은 NADPH-티오레독신 환원효소-티오레독신 [37]시스템에 의해 매개된다.BoNT의 경쇄는 Zn([38]II) 이온에 의존하는 SNARE 단백질에 금속단백질가수분해효소로 작용하여 이들을 분해하고 세포외전증에서 그들의 기능을 제거한다.

BoNT에는 알려진 8가지 동형, BoNT/A – BoNT/H가 있으며, 각각 SNARE 단백질에서 다른 특정 절단 부위를 가진다.세포막에 위치한 SNARE 단백질 패밀리의 하나인 SNAP25는 BoNT 등형 A, C, E에 의해 절단된다.BoNT의 이등형에 의한 SNAP-25의 분열은 시냅스막으로의 소포를 융합하기 위한 SNARE 복합체를 형성하는 기능을 크게 저해한다.또한 BoNT/C는 시냅스막에 위치한 또 다른 SNARE 단백질인 Syntaxin-1을 표적으로 한다.SNAP-25와 유사한 결과로 이러한 Syntaxin 단백질을 분해합니다.세 번째 SNARE 단백질인 Synaptobrevin(VAMP)은 세포 소포에 있습니다.VAMP2는 시냅스 [34]뉴런에서 BoNT 동종 B, D, F에 의해 표적이 되고 절단된다.오른쪽 그림에 파상풍 뉴로톡신(TeNT)뿐만 아니라 BoNT의 다양한 이형들의 표적이 나와 있다.

이러한 경우 각각 보툴리누스 뉴로톡신은 SNARE 단백질의 기능적 손상을 유발하며, 이는 생리적, 의학적 측면에서 유의미한 의미를 갖는다.SNARE 단백질을 손상시킴으로써, 독소는 시냅스 소포가 시냅스 막에 융합되어 시냅스 균열로 신경전달물질을 방출하는 것을 방지한다.시냅스 균열에 대한 신경전달물질 방출의 억제와 함께, 활동전위가 근육세포를 자극하기 위해 전파될 수 없다.이는 감염자의 마비를 초래하고 심각한 경우에는 사망에 이를 수 있다.보툴리누스 뉴로톡신의 효과는 치명적일 수 있지만, 의료 및 미용 [39][40]치료에도 치료제로 사용되어 왔다.

파상풍 신경독

파상풍 신경독의 중(HC)과 경쇄(LC)의 책임 및 메커니즘 분석:HC는 간글리오시드 수용체와 최종 수용체 모두에 대한 TeNT의 결합을 돕는다.일단 TeNT가 억제성 인터요론 공간의 소포에 들어가면 HC는 LC가 세포질로 전이되는 것을 돕는다.그런 다음 아연 엔도펩티드가수분해효소 활성으로 특징지어지는 LC는 시냅토브레빈 1의 분열에 의해 신경 전달을 억제한다.

파상풍 독소 또는 TeNT는 중쇄(100KDa)와 경쇄(50kDa)로 구성되어 있으며, 이황화물 결합으로 연결되어 있다.무거운 사슬은 신경 말단 막에 대한 TeNT의 신경 특이적 결합, 독소의 내구증, 세포로 가는 경쇄의 전이를 담당한다.경쇄는 아연 의존성 엔도펩티다아제 또는 보다 구체적으로는 시냅토브레빈 또는 VAMP의 분리가 이루어지는 [41]매트릭스 메탈로프로테이나아제(MMP) 활성을 가진다.

TeNT의 경쇄가 활성화되려면 아연 원자가 [42]독소 분자마다 결합되어야 한다.아연이 결합되었을 때 디술피드 결합의 감소는 주로 NADPH-티오레독신 환원효소-티오레독신 산화환원 시스템을 [43]통해 수행됩니다.그러면 경쇄는 시냅토브레빈의 [41]Gln76-Phe77 결합을 자유롭게 절단할 수 있습니다.synaptobrevin의 분할은 SNARE 코어가 NSF [44]바인딩의 타깃인 저에너지 컨피규레이션에 들어가는 것을 제한함으로써 SNARE 코어의 안정성에 영향을 줍니다.시냅토브레빈의 이 분열은 TeNT의 최종 목표물이며 심지어 저용량에서도 신경독은 신경전달물질의 세포외전증을 억제할 것이다.

신경전달물질 방출에서의 역할

신경전달물질은 시냅스 전 말단 내에 갇힌 쉽게 방출될 수 있는 소포 풀에 저장된다.신경분비/외출 중에 SNARE는 소포 도킹, 프라이밍, 융합 및 시냅스 균열로의 신경전달물질 방출 동기화에 중요한 역할을 합니다.

시냅스 소포 융합의 첫 번째 단계는 테더링으로, 소포는 예비 풀에서 막과 물리적으로 접촉합니다.막에서 Munc-18은 처음에 닫힌 구조에서 구문 1A에 결합되어 있다.복합체로부터 Munc-18의 해리는 v-SNARE [45]단백질과 결합하기 위해 구문 1A를 개방한다고 가정한다.방출의 다음 단계는 v-SNARE 단백질과 t-SNARE 단백질이 칼슘 비의존적인 방식으로 일시적으로 결합하는 소포의 도킹이다.그런 다음 소포가 프라이밍되며, SNARE 모티브는 소포와 막 사이의 안정적인 상호작용을 형성합니다.Complexins는 SNARE-complex를 안정시켜 소포를 빠른 세포 외전증(exocytosis)에 대비시킵니다.

시냅스 전막의 범위에는 SNARE 단백질의 프라이미드 소포와 밀도 높은 컬렉션이 포함되어 있습니다.전압 개폐 칼슘 채널은 활성 영역 주위에 고도로 집중되며 시냅스에서의 막 탈분극에 반응하여 열립니다.칼슘의 유입은 시냅토타그민 1에 의해 감지되며, 시냅스 전막과 소포가 융합하여 신경전달물질을 방출하도록 한다.또한 전압 게이트 칼슘 채널은 t-SNARS 구문인 1A 및 SNAP-25 및 시냅토태그민 1과 직접 상호작용하는 것으로 나타났습니다.이러한 상호작용은 칼슘 채널 활동을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 방출 [46]부위 주변의 분자들을 긴밀하게 모을 수 있습니다.

SNARE 유전자와 신경장애를 연관짓는 임상 사례가 많았다.일부 정신분열증 환자의 해마 조직에서 SNAP-25 mRNA의 결핍이 관찰되었으며, SNAP-25 단핵 다형성은 자폐증 스펙트럼 장애의 과잉활동과 관련이 있으며, SNAP-25B의 과잉발현은 양극성 [46]장애의 조기 발병으로 이어진다.

자동 파지의 역할

매크로 오토파지는 오토파고솜이라고 불리는 이중 막 결합 오르가넬의 형성을 수반하는 이화 과정으로 리소좀과의 융합을 통해 세포 구성 요소의 분해를 돕는다.자가 파지를 하는 동안, 세포질의 일부는 식세포라고 불리는 컵 모양의 이중 막 구조에 의해 삼켜지고 결국 완전히 조립된 자동 파고좀의 내용물이 된다.오토파고솜 생물 형성은 한 때 지질 첨가를 통해 일어나는 것으로 생각되었던 과정인 식세포의 시작과 성장을 필요로 한다.하지만, 최근의 증거는 식세포의 성장에 기여하는 지질들이 소포체, 골지, 혈장막, 그리고 미토콘드리아를 [47]포함한 많은 막의 원천에서 비롯되었다는 것을 암시한다.SNARE는 식세포 시작 및 확장 시 소포 융합을 매개하는 중요한 역할을 하며, 또한 자동 파지의 후기 단계에서 자동 파고좀-리소좀 융합을 매개하는 역할을 한다.

포유동물에서 식세포 개시 메커니즘은 알려져 있지 않지만, SNARE는 Atg16L, v-SNARE VAMP7 및 그 파트너 t-SNAREs: Syntaxin-7, Syntaxin-8, VIB, TI를 포함하는 작은 클라트린 코팅 단일 막 소포의 동형 융합을 통해 식세포 형성에 관여했다.효모 중 t-SNAREs Sec9p 및 Sso2p는 세포외증 및 Atg9 양성 소포의 나팔관 발아를 촉진하며, 이는 자가고소체 [49][50]생물형성에도 필요하다.이러한 SNARE 중 하나를 녹아웃시키면 융합하지 않는 소포를 포함한 작은 Atg9가 축적되어 자동고체 이전의 [50]구조가 형성되는 것을 방지할 수 있다.

SNARE는 식도포어 조립과 더불어 오토파고좀-리소좀 융합을 매개하는 데도 중요하다.포유동물에서는 오토파고좀-리소좀 융합에 SNARE VAMP7, VAMP8 및 VTI1B가 필요하며, 리소좀에 콜레스테롤이 축적되어 막의 콜레스테롤이 풍부한 영역에 SNARE가 격납되어 [51]재활용을 방해하는 리소좀 저장장애가 있다.최근 구문 17(STX17)은 VAMP8 및 SNAP29와 상호작용하여 리소좀과의 [52]융합에 필요한 자동고솜 관련 SNARE로 식별되었습니다.STX17은 오토파고좀의 외막에 국소화되지만, 포토포어나 다른 오토파고솜 전구체는 아니므로 [52]리소좀과의 조기 융합을 방지할 수 있습니다.효모에서 오토파고솜과 액포(리소솜에 상당하는 효모)의 융합은 SNARE와 구문상 호몰로그 Vam3, SNAP-25 호몰로그 Vam7, Ras-like GTPase Ypt7, NSF Ortholog,[47] Sec18과 같은 관련 단백질을 필요로 한다.

컴포넌트의 유연한 교환

여러 복합체가 하나의 단백질을 다른 단백질로 유연하게 치환하는 것으로 알려져 있다.효모의 두 가지 Qa-SNARE가 어느 정도 서로를 대체할 수 있습니다.R-SNARE - Sec22p가 손실된 효모는 자동으로 호몰로지 - Ykt6p의 수준을 증가시키고 동일한 방법으로 사용합니다.Drosophilae는 SNAP-25 컴포넌트의 손실로 생존할 수 없지만 SNAP-24로 완전히 대체할 수 있습니다.또한 드로소필라에서는 보통 시냅스에서 볼 수 없는 R-SNARE가 시냅토브레빈을 [6]대체할 수 있습니다.

식물 내

SNARE는 플랜트에서도 발생하며 그 발생과 역할에 대해 어느 정도 이해하고 있습니다.골지-바쿠올 밀매에 관한 1999년 정 외 연구진의 연구 결과를 포함하여 이것들은 소포 수송에 필수적인 것으로 종종 밝혀졌다.이 연구의 대부분은 Arabidopsis에 [4]있었다.

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