마취 초기 노출이 뇌에 미치는 영향

Effects of early-life exposures to anesthesia on the brain

마취에 대한 조기 노출이 인간의 뇌에 미치는 영향은 논란이 되고 있다.비인간 영장류 연구에서 나온 증거는 상당한 발달 신경독성과 장기적 사회적 장애를 제시하며, 반복적인 노출이 단일 노출보다 더 심각한 영향을 미치는 선량-반응 관계를 가지고 있다.인간에 대한 연구는 인지 장애에 대한 결정적인 임상 증거를 발견하지는 못했지만, 체계적 검토는 통제 대상자보다 3세 이전에 마취에 노출된 어린이의 행동 장애가 더 클 가능성을 암시한다.

이러한 영향의 현실적 결과에 대한 논쟁이 존재한다.조기 마취 노출의 효과 크기는 작아 보이며, 실질적으로 관련이 있을 수도 있고 없을 수도 있다.2016년 미국 식품의약국(FDA)은 3세 이전에 일반 마취제에 "반복 또는 장기간" 노출되는 것에 대해 경고하는 통신문을 발표했으며 임상의와 간병인이 이 인구에서 수술 절차의 위험과 이점을 3시간 이상 측정할 것을 제안했다.

임상 전 증거

전임상 모델에 대한 연구는 유아기에 전신마취에 노출된 설치류와 비인간 영장류들이 말년에 신경 발달 문제를 일으켰다는 것을 입증했다.특히 인간이 아닌 영장류에서, 유아기의 마취 노출에 대한 연구는 초기 마취가 사회적 행동의 장기적인 변화, 높아진 불안감 및/또는 억제와 관련이 있다는 것을 보여준다.[1]세포 수준에서 유아기 동안 설치류와 비인간 영장류가 마취에 노출되면 뉴런과 활사포화가 만연하고 시냅스 및 미토콘드리아 구조와 기능이 결핍되는 등 발달 신경독성을 유발한다.[2][3]또한 초기 생물의 마취제에 노출되면 BDNF와 즉각적인 초기 유전자와 같이 뉴런의 발달과 기능을 조절하는 단백질의 수치가 감소하는 등 유전적, 후생유전적 변화를 일으킬 수 있다.[4]마취에 대한 여러 번의 피폭은 단일 피폭보다 신경독성, 인지 및 사회적 행동에 더 큰 결함을 주는 것으로 밝혀졌다.[3]

NMDA 수용체 및/또는 GABAA 수용체의 작용제인 거의 모든 마취제는 발달 신경독성을 유발하고 인지 및/또는 행동을 변화시키는 것으로 나타났다.[4]설치류의 신경독성은 세보플루란, 이소플루란, 데스플루란과 같은 흡입제 마취제와 케타민, 프로포폴과 같은 정맥 마취제에 대해 입증되었다.[2]비인간 영장류 연구에서는 일반 마취제에 의해 발생하는 신경독성 및 인지 또는 행동 효과가 덱스메데토미딘, 리튬, 프라미프레졸과 같은 작용제의 공동 투여에 의해 감소될 수 있다는 것을 밝혀냈다.[1][2]

임상 전 연구의 한계

많은 임상 전 신경학적 발견은 피폭 중 안전을 위해 설치류 생리를 통제하고 감시하는 어려움뿐만 아니라 인간과 설치류 사이의 뇌 복잡성과 발달의 차이 때문에 인간에 대한 투명성이 제한된다.[1][2]

임상증거

어린 시절의 마취 노출이 어린이의 정신적, 육체적 건강에 미치는 영향에 대한 연구는 소급 코호트 연구와 예비 코호트 연구 설계를 모두 사용했다.[5][1]

신경 발달의 변화를 추적하기 위해 사용되는 도구는 연구마다 다르다.어떤 이들은 전반적인 신경 발달에 대해 질문하고, 어떤 이들은 학업 성취도에 초점을 맞추고, 다른 이들은 주의력 결핍 과잉 행동 장애나 자폐증과 같은 행동 장애에 초점을 맞추고 있다.신경 발달 변화를 추적하는 데 사용되는 일반적인 도구로는 베이리 스케일(Bayley Scale of 유아 및 유아 개발), 웩슬러 유치원 및 1차 지능 지수(Primary Scale of Intelligence Indexient),[6] 표준화된 시험 점수(States), 미취학 언어 스케일(University Language Scale)과 부모 및 교사의 행동 관찰이 있다.

3세 미만 아동에서 단 한번의 짧은 마취제 노출이 학습장애의 발달이나 학업성적이나 지능지수의 결핍과 같은 신경발달 문제에 유의미한 위험과 연관되어 있다는 결정적인 임상증거는 없다.[6]그러나, 예비 임상 연구에 대한 체계적인 검토와 메타 분석 결과, Full Scale Intelligence Indexent는 단일 마취제 노출에 영향을 받지 않지만, 3세 이전에 마취에 한 번 노출되는 것은 행동 문제에 대한 부모의 보고가 크게 증가한 것과 관련이 있는 것으로 나타났다.[5]

여러 소급 연구는 3세 이전에 마취에 여러 번 노출되는 것은 마취에 여러 번 노출된 어린이의 학업 성취나 행동 장애의 위험 증가와 관련이 있다는 것을 발견했다.[7]마취에 대한 초기 피폭에 대한 소급 연구는 또한 3세 이전에 마취에 여러 번 피폭된 후 행동 문제나 주의력 결핍 과잉 행동 장애에 대한 위험이 증가했다고 보고했다.[8]

임상 연구의 한계

인간에 대한 연구의 기회주의적 성격 때문에, 수술에 필요한 이전의 건강 상태와 수술의 영향을 임상 연구에서 신경 발달 결과에 대한 마취 효과만으로 분리하는 것은 불가능하다.[6]

연구 전반에 걸쳐 사용되는 신경 발달과 행동 평가 도구의 다양성은 연구들 간의 직접적인 비교를 복잡하게 만들 수 있다.[5]마찬가지로 사용되는 임상 진단 도구는 "점수의 비관계"를 보고하는 사례에서처럼 충분히 민감하지 않거나 동작의 영향을 받는 측면을 포착할 수 있으며, 여기에는 행동이나 신경 발달 문제로 인해 시험을 치를 수 없는 어린이가 포함될 수 있다.[7]부모의 행동 보고서를 결과 조치로서 사용하는 임상 연구도 마취의 안전과 관련된 부모의 태도에서 편견을 받을 수 있다. 전신 마취와 지역 마취에 관한 일부 선행 연구는 자녀가 치료를 받는 맹목적인 부모를 통해 편향의 근원을 다루었다.[5]

논란

초기 마취 노출의 임상 문헌에서 발견되는 작은 효과 크기의 관련성에 대해 지속적인 논쟁이 있다.한 가지 관점은 3세 이전에 마취에 노출된 어린이들이 신경 발달 결과에서 결손을 보일 수 있지만, 이러한 결손은 종종 정상적인 결과 범위 내에 속하므로 어린 시절에 단일 마취제 피폭에 대한 유의미한 위험을 나타내지 않을 수 있다는 것이다.[6]또 다른 관점은 개인에 대한 단일 피폭의 영향은 작을 수 있지만, 매년 미국에서 50만 명에서 100만 명의 아동들이 마취에 노출되는 부작용의 작은 증가는 여전히 인구 수준에서 상당한 변화를 나타낼 수 있다는 것이다.[5]

또한 생애 처음 몇 년 동안의 노출 연령에 따른 마취의 상대적 위험성에 대한 논쟁도 있다.[6]마취 노출 연령이 신경 발달과 행동 결과에 미치는 관련성을 직접 탐구한 몇 가지 연구에서는 2~4세에 비해 0-2세부터 노출되는 것이 더 나쁜 영향을 나타내지 않으며, 경우에 따라서는 반대의 영향을 나타내기도 한다.[7]

미-FDA 정책 권고사항

및 임상 증상이 나타나기 전의 문학의 빛에서, 2016년, 미국 식품 의약국 communication[9]하는 경고가 "그리고 오랜 시간 수술이나 절차 중 아이들은 세살 미만 또는 임신한 여자의에서 후반기 3개월 동안 그리고 일반적으로 수면 마취제의 사용 반복이 영향을 미칠 수 있어를 발표했다.드아이들의 두뇌 개발."FDA는 계속해서 마취제에 단 한번의 짧은 노출이 부정적인 학습이나 행동 영향을 미칠 가능성은 낮다고 밝히고, 보건의료 전문가, 환자 및 간병인에게 진행 3시간 이상 전에 마취제 노출이 필요한 시술의 유익성과 위해성을 따져볼 것을 권고했다.ng. FDA의 이러한 커뮤니케이션에 대해 소아마취학계 사이에서는 이 경고가 필요한 절차의 지연에 영향을 미침으로써 환자의 건강을 위험에 빠뜨릴 수 있는지에 대한 논란이 일고 있다.[10]다른 이들은 2016년 이용 가능한 문헌이 임상 전 자료와 소급 임상 연구에서 모호한 발견에 치우쳤기 때문에 FDA 권고안이 시기상조일 수 있다고 지적했다.[1][7]

참조

  1. ^ a b c d e Neudecker, Viola; Perez-Zoghbi, Jose F.; Brambrink, Ansgar M. (August 2021). "Recent advances in understanding cognitive and behavioural alterations after early-in-life anaesthesia exposure and new mitigation/alternative strategies in preclinical studies". Current Opinion in Anesthesiology. 34 (4): 402–408. doi:10.1097/ACO.0000000000001016. ISSN 0952-7907. PMID 34010174. S2CID 234791609.
  2. ^ a b c d Walters, Jennifer L.; Paule, Merle G. (March 2017). "Review of preclinical studies on pediatric general anesthesia-induced developmental neurotoxicity". Neurotoxicology and Teratology. 60: 2–23. doi:10.1016/j.ntt.2016.11.005. PMID 27871903.
  3. ^ a b Jevtovic-Todorovic, Vesna (2018-04-01). "Exposure of Developing Brain to General Anesthesia". Anesthesiology. 128 (4): 832–839. doi:10.1097/ALN.0000000000002047. ISSN 0003-3022. PMC 5849483. PMID 29271804.
  4. ^ a b Cabrera, Omar H.; Gulvezan, Thomas; Symmes, Breanna; Quillinan, Nidia; Jevtovic-Todorovic, Vesna (March 2020). "Sex differences in neurodevelopmental abnormalities caused by early-life anaesthesia exposure: a narrative review". British Journal of Anaesthesia. 124 (3): e81–e91. doi:10.1016/j.bja.2019.12.032. PMC 7050624. PMID 31980157.
  5. ^ a b c d e Ing, Caleb; Jackson, William M.; Zaccariello, Michael J.; Goldberg, Terry E.; McCann, Mary-Ellen; Grobler, Anneke; Davidson, Andrew; Sun, Lena; Li, Guohua; Warner, David O. (February 2021). "Prospectively assessed neurodevelopmental outcomes in studies of anaesthetic neurotoxicity in children: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Anaesthesia. 126 (2): 433–444. doi:10.1016/j.bja.2020.10.022. PMC 8040118. PMID 33250180.
  6. ^ a b c d e Grabowski, Julia; Goldin, Adam; Arthur, L. Grier; Beres, Alana L.; Guner, Yigit S.; Hu, Yue-Yung; Kawaguchi, Akemi L.; Kelley-Quon, Lorraine I.; McAteer, Jarod P.; Miniati, Doug; Renaud, Elizabeth J. (May 2021). "The effects of early anesthesia on neurodevelopment: A systematic review". Journal of Pediatric Surgery. 56 (5): 851–861. doi:10.1016/j.jpedsurg.2021.01.002. ISSN 0022-3468. PMID 33509654. S2CID 231771206.
  7. ^ a b c d Davidson, Andrew J.; Sun, Lena S. (2018-04-01). "Clinical Evidence for Any Effect of Anesthesia on the Developing Brain". Anesthesiology. 128 (4): 840–853. doi:10.1097/ALN.0000000000001972. ISSN 0003-3022. PMID 29210706. S2CID 3828797.
  8. ^ Xu, L.; Hu, Y.; Huang, L.; Liu, Y.; Wang, B.; Xie, L.; Hu, Z. (January 2019). "The association between attention deficit hyperactivity disorder and general anaesthesia - a narrative review". Anaesthesia. 74 (1): 57–63. doi:10.1111/anae.14496. PMID 30511754. S2CID 54558992.
  9. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2019-06-18). "FDA Drug Safety Communication: FDA review results in new warnings about using general anesthetics and sedation drugs in young children and pregnant women". FDA.
  10. ^ Maloney, Susan E.; Creeley, Catherine E.; Hartman, Richard E.; Yuede, Carla M.; Zorumski, Charles F.; Jevtovic-Todorovic, Vesna; Dikranian, Krikor; Noguchi, Kevin K.; Farber, Nuri B.; Wozniak, David F. (2019-11-01). "Using animal models to evaluate the functional consequences of anesthesia during early neurodevelopment". Neurobiology of Learning and Memory. Behavioral Analyses of Animal Models of Intellectual and Developmental Disabilities. 165: 106834. doi:10.1016/j.nlm.2018.03.014. ISSN 1074-7427. PMC 6179938. PMID 29550366.