엔독시펜

Endoxifen
엔독시펜
Endoxifen.svg
임상 데이터
상호조날타
기타 이름4-히드록시-N-데스메틸타목시펜(데스메틸히드록시타목시펜)
루트
행정부.		입으로
식별자
  • 4114422-(메틸아미노)에톡시]페닐]-2-페닐부트-1-에닐]페놀
CAS 번호
PubChem CID
유니
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.208.548 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C25H27NO2
몰 질량373.496 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CCC(=C(C1=CC)=C(C=C1)O)C2=CC=C(C=C2)OCCNC)C3=CC=CC=C3
  • InChI=1S/C25H27NO2/c1-3-24(19-7-5-4-6-8-19)25(20-9-13-22)14-10-20)21-11-23(16-12-21)28-17-26-26/h-4-183-27,173H
  • 키: MHJBZVSGOZTKRH-UHFFFAOYSA-N

4-히드록시-N-데스메틸타목시펜으로도 알려진 엔독시펜은 트리페닐에틸렌 그룹의 비스테로이드 선택 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)이자 단백질 키나제 C(PKC) 억제제이다.에스트로겐 수용체 양성 유방암 치료 및 조울증 [1][2]조증 치료를 위해 개발 중입니다.입으로 [2]먹는 거예요.

엔독시펜은 타목시펜의 활성 대사물이며 이전 호르몬 치료법(타목시펜, 방향분해효소 억제제, 풀베스트란트)에 실패한 환자에게 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[3][4][5] 프로드러그 타목시펜은 CYP2D6 효소에 의해 대사되어 엔독시펜 및 아피목시펜(4-히드록시타목시펜)[6]을 생성한다.

현재 엔독시펜은 인도의 약물통제총국에 의해 조울증 I [7]장애의 혼합 특징 유무에 관계없이 조울증의 급성 치료에 대해 승인되었다.인타스 제약이 Zonalta라는 [8]브랜드로 제조 및 판매하고 있습니다.

의료 용도

양극성 장애

엔독시펜은 인도에서 [9][7]조울증 I 장애와 관련된 조울증이나 혼합된 증상을 치료하는데 사용된다.엔독시펜은 조울증 증상뿐만 아니라 조울증 증상도 개선시키는 것으로 밝혀졌으며, 이 [10]질환에 대한 효과적이고 잘 완화된 치료법으로 여겨져 왔다.

양극성 장애는 과활성 단백질인산화효소C([11]PKC) 세포내 신호전달과 관련이 있다.지금까지 임상시험은 세 가지 단계가 있었다.그리고 3단계 시험에서 endoxifen은 총 YMRS(Young Mania Rating Scale) 점수를 33.1에서 17.8로 낮췄다.엔독시펜(4.8~2.5)에 대해 몽고메리 오스버그 우울증 등급 척도(MADRS)에서 유의미한 개선(p < 0.001)이 관찰되었다.엔독시펜은 임상 전반적 인상-질환 심각도 [12]점수의 변화에 나타나듯이 피험자에 의해 잘 치료된다.

부작용

엔독시펜의 가장 일반적인 부작용에는 두통, 구토, 불면증이 포함된다.다른 부작용은 위염, 상복부 불쾌감, 설사, 불안감, 졸음 [8]등이었다.혈소판 수 감소, 혈중 갑상선 자극 호르몬 수치 변화와 같은 엔독시펜 임상 개발 프로그램에서는 조울증 I 장애의 조증 증상 관리를 위해 보고된 부작용 중 일부는 관찰되지 않았다.재판 진행 중 사망이나 심각하거나 중대한 부작용은 없었다.전체적으로 엔독시펜은 특징이 [12][10]혼합되거나 혼합되지 않은 급성 조증 증세를 보이는 조울증 I 장애 환자들에게 잘 적응하고 안전한 것으로 밝혀졌다.여기서 중요한 경고는 재판이 매우 짧은 기간(3주)이었다는 것입니다.엔독시펜의 장기적인 안전성은 조울증 환자들 사이에서 확립되지 않았다.

약리학

약역학

선택적 에스트로겐 수용체 조절기

엔독시펜은 에스트로겐 및 항에스트로겐 작용을 하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)입니다.엔독시펜의 약리학적 평가를 위한 첫 번째 연구에서는 에스트로겐 수용체(ER)에 대한 에스트라디올 친화력의 25%를 보인 반면, 아피목시펜은 [13]ER에 대한 에스트라디올 친화력의 35%를 보였다.본 연구에서 엔독시펜과 아피목시펜의 항에스트로겐 작용은 매우 [13]유사했다.다른 연구에서 ERα에 대한 엔독시펜의 친화력은 12.1%, ERβ에 대한 친화력은 에스트라디올에 [14]비해 4.75%였다.비교를 위해, 에피목시펜은 에스트라디올에 비해 ERα와 ERβ에 대해 각각 [14]19.0%, 21.5%의 상대적 결합 친화력을 보였다.또 다른 조사에서는 엔독시펜과 아피목시펜 모두 ER에 대한 에스트라디올 친화력이 181%인 반면 타목시펜은 2.8%, N-데스메틸타목시펜은 [15]2.4%였다.

단백질인산화효소C억제

엔독시펜이 치료 효과를 발휘하는 정확한 메커니즘은 양극성 I 장애에서 확립되지 않았다.그러나 엔독시펜의 효능은 단백질인산화효소C(PKC)를 통해 매개될 수 있다.PKC는 뇌에서 고농축된 효소군을 나타내며, 신경 전달의 시냅스 전과 후 측면을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.PKC가 과도하게 활성화되면 양극성 장애와 관련된 증상이 나타납니다.PKC 시그널링 경로는 구조적으로 다른 두 가지 안티몬제, 즉 리튬과 [8]발프로산염의 작용 대상이다.

엔독시펜은 임상 전 연구에서 타목시펜에 비해 PKC 활성을 억제하는 데 4배 높은 효력을 보이며 표적 조직에 [16]작용하기 위해 이소자임 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)에 의존하지 않는다.

약동학

경구 투여된 엔독시펜은 빠르게 흡수되어 계통적으로 이용 가능하다.피크 시간(Tmax)은 경구 투여 후 4.5시간에서 6시간 사이이다.시토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다.엔독시펜의 반감기는 52.1~[17]58.1시간이다.

조사.

엔독시펜은 유방암 [18][19]치료의 잠재적 약물로 연구되어 왔다.

레퍼런스

  1. ^ "Z-endoxifen hydrochloride". NCI Drug Dictionary.
  2. ^ a b "Endoxifen - Intas Pharmaceuticals/Jina pharmaceuticals - AdisInsight".
  3. ^ Hawse JR, Subramaniam M, Cicek M, Wu X, Gingery A, Grygo SB, et al. (2013). "Endoxifen's molecular mechanisms of action are concentration dependent and different than that of other anti-estrogens". PLOS ONE. 8 (1): e54613. Bibcode:2013PLoSO...854613H. doi:10.1371/journal.pone.0054613. PMC 3557294. PMID 23382923.
    • 요약 배치 위치:
  4. ^ Wu X, Hawse JR, Subramaniam M, Goetz MP, Ingle JN, Spelsberg TC (March 2009). "The tamoxifen metabolite, endoxifen, is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor alpha for degradation in breast cancer cells". Cancer Research. 69 (5): 1722–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3933. PMID 19244106.
  5. ^ Gingery A, Subramaniam M, Pitel KS, Reese JM, Cicek M, Lindenmaier LB, et al. (2014). "The effects of a novel hormonal breast cancer therapy, endoxifen, on the mouse skeleton". PLOS ONE. 9 (5): e98219. Bibcode:2014PLoSO...998219G. doi:10.1371/journal.pone.0098219. PMC 4031133. PMID 24853369.
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  19. ^ Goetz MP (February 2018). "The development of endoxifen for breast cancer". Clinical Advances in Hematology & Oncology. 16 (2): 102–105. PMC 7864591. PMID 29741509.

외부 링크