세무스틴

Semustine
세무스틴
Semustine.svg
임상자료
ATC 코드
식별자
  • 1-(2-클로로테틸)-3-(4-메틸사이클로헥실)-1-니트로수레아
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
케그
체비
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.162.271 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C10H18CLN3O2
어금질량247.72 g·2010−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1CC(CC1)NC(=O)N(CCl)N=O
  • InChi=1S/C10H18ClN3O2/c1-8-2-4-9(5-3-8)12-10-15(15)14(135-16)7-6-11/h8-9H,2-7H2,1H3, (H,12,15) ☒N
  • 키:FVLVBPDQ나리주-우흐프파오야-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

세무스틴(1- (2-클로로테틸)-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)- 1-니트로수레아, 메CCNU)은 다양한 종양의 화학요법에 사용되는 알킬라팅 니트로수레아 화합물이다.[1][2]세무스틴은 지방질 특성 때문에 뇌종양의 화학요법을 위해 혈-뇌 장벽을 넘을 수 있는데, 이 장벽을 통과하면 분열이 심한 세포의 세포 DNA를 방해하게 된다.[2]세무스틴은 루무스틴과 마찬가지로 구두로 투여된다.세무스틴은 DNA의 알킬화에 의한 DNA 복제, 전사, 번역을 억제하는 결과에 의한 이중 DNA 질소 베이스의 알킬화를 통해 분자 수준에서 주요 작용 메커니즘을 수행할 수 있으며, 가수분해에 의한 pH 의존적 조건 하에서 클로로-카보늄 이온을 형성할 수 있다고 보고되었다.[3]세무스틴을 사용한 치료는 매우 드문 경우에서 급성 백혈병을 지연 효과로 유발할 수 있다는 충분한 증거가 발견되었다.[4]

역사

지난 20년 동안, 다양한 종류의 항암제의 대규모 개발이 관찰되었다.화학요법은 종양세포를 파괴하고 악성 종양을 앓는 환자의 수명을 연장함으로써 암환자를 치료하는 데 있어 분명히 근본적인 무기 중 하나이다.인간암 치료에 고용할 수 있는 알킬링 항투루어제(Alkyling Anti-tumour)로 구성된 마약류인 클로로에틸 니트로수레아(CNUME) 계열의 하나로 꼽히는 세무스틴에 많은 관심이 쏠리고 있다.[3]CNUE는 (두 개의 반대쪽 가닥 사이) 교차 링크의 DNA 간 형성을 자극하여 항암 활동을 한다.[2]임상 전 독성 연구에서는 신장이 반신 독성의 표적 기관이라는 것을 밝혀냈다.그러나 니트로수레아에 의한 신부전은 1978년이 되어서야 보고되었다.[5]좀 더 최근에, 세무스틴과 종종 치명적인 신독성 사이의 관계가 실제로 확립되었다.[1]

구조 및 반응도

세무스틴(Me-CCNU)은 아미노 그룹 중 하나에 있는 두 개의 하이드로겐을 니트로소와 2-클로로테틸 그룹으로 대체하고 다른 아미노 그룹에서 나온 한 개의 수소를 4-메틸사이클로헥실 그룹으로 대체하는 요소인 오르간오르노클로린 화합물이다.세무스틴은 로무스틴의 4메틸 파생물질로도 알려져 있다.[6][7]

합성

세무스틴의 합성은 N-니트로수레아 화합물을 중심으로 한 체계적인 합성 계획에서 비롯된다.[8][9]포스진은 아지리딘과 반응하여 화학 중간 디(아지리딘-1-yl) 메타논을 생산한다.이는 이후 중간 생산에서 방출된 HCl과 반응하여 아지리딘 고리를 열게 되며 1,3-bis(2-클로로에틸)-urea를 형성하게 된다.다음 단계는 이 화합물을 아질산나트륨으로 아질산염으로 만드는 것이다.질소 중 하나가 니트로소 기능군을 갖게 될 겁니다이 단계를 통해 화학요법에 사용되는 또 다른 약인 카르무스틴(BCNU)이 형성된다.BCNU는 이후 4-메틸사이클로헥시아민(Methylcylohexylamine)이 존재하여 분해된다.아민은 분해하는 동안 존재하는 두 개의 등가물에 들어 있다.분해 과정에서 화합물은 니트로소 그룹을 상실하고 화합물에서 메틸 사이클로헥실 그룹 하나만 발견된다.마지막 단계는 같은 조건에서 화합물의 니트로스를 반복하고 세무스틴(Me-CCNU)을 합성하는 것이다.이 전체 합성은 그림 1에 나타나 있다.

좀 더 최근의 연구들은 1-클로로-2-이소시아나토에틸을 사이클로헥시아민(Cyclohexylamine)과 함께 출발 물질로 사용하는 것을 제안한다.이를 위해 TEA는 앞서 언급한 합성 경로와 동일한 최종 단계에 도달하기 위한 촉매로 사용될 수 있다.이 마지막 단계에서 니트로스는 질산나트륨(1) 또는 테르트-부틸질산나트륨(2)으로 다시 수행될 수 있다.[10][11]이 합성에서 R = H, CH3 또는 OH.이 전체 합성은 그림 2에 나타나 있다.

사용 가능한 양식

합성이 안정된 물질을 산출하기 때문에 이 화합물은 보통 소금이 아닌 순수한 물질로 전달된다.의약품으로 공급될 때 가장 흔한 형태의 투여는 알약당 3.0~100mg 세무스틴의 범위를 가진 알약이다.[10]

작용기전

DNA는 세포에서 가장 중요한 부분으로서 가장 중요한 과정, 복제, 전사 등을 수행한다.이러한 과정과 DNA 자체는 항균 작용이 가능한 작은 분자나 리간드로 표적이 될 수 있으며, 이로 인해 암세포의 지속적인 성장과 증식을 예방할 수 있다.[2][3]세무스틴을 포함한 알킬링제의 공통적인 성질은 세무스틴 약물의 가수 분해의 산물인 (클로로-) 카보늄 이온 매개체의 형성을 통해 매우 강한 전기세포가 될 수 있는 능력이다.이 반응은 알킬화에 의해 다양한 핵소포 DNA 염기들 사이의 공밸런스 교차연결을 산출하여 이중나선의 변성을 유발하고 DNA 가닥의 분리를 억제한다.이 메커니즘에 의해 세무스틴은 급속하게 증식하는 세포를 방해하고 그 항투우 효과를 발휘한다.[3][14]인터스트랜드 교차 링크 형성의 대상은 특히 구아닌의 N-7, 아데닌의 O-6 및 퓨린 베이스의 다른 부지다.[14]이것은 그림 3에 묘사되어 있다.세무스틴의 전기적 특성은 산성 조건에서 증가하므로 핵포화성 공격이 훨씬 더 빨리 일어나게 된다.일반적으로 산성 pH 조건은 세무스틴 약물의 반응률의 현저한 증가를 초래한다.[3]

신진대사

세무스틴은 구강 투여와 위장관 흡수를 거쳐 빠른 화학분해와 산화대사를 거친다.세무스틴의 지방질 성질로 인해 조직을 가로질러 분포가 빠르게 이루어진다.[12][15]세무스틴은 사이클로헥실 링 탄화수소와 히드록실화 대사물 2-클로로에틸 사이드체인에 있는 시토크롬 P450(CYP) 단산화겐아제 시스템에 의해 대사되며, 이는 알킬링 및 항투무 활성 상태를 유지한다.생물학적 효과의 대부분은 링 히드록실화 대사물로부터 클로로에틸 카르보늄 이온이 생성되기 때문이다.링 히드록시술은 내장과 간을 통과하는 "첫 번째 패스" 동안 발생한다.[16]대사물과 분해물은 신장에 의해 소변으로 배설된다.투여량의 60%까지 소변으로 48시간 이내에 배설된다.[17]소변에 존재하는 분해물은 cis-3-hydroxy-trans-4-methylcylonohexylamine, trans-4-hydroxymethylomine, trans-4-hydroxy-trans-4-methyl-hexylamine이다.[18]이것들은 그림 4에 나와 있다.

적응증

세무스틴과 같은 니트로소우레아는 입원 후(4~6시간) 메스꺼움과 구토를 자주 일으킨다.세무스틴의 주요 독성 효과는 누적 선량에 의한 혈소판감소증과 백혈구감소증이다.둘째로 세무스틴의 신독성과 간독성은 폐섬유화와 신장기능 장애를 일으킨다.세무스틴 신독성은 누적되며, 신독성이 발생할 가능성이 있는 누적 선량은 약 2,000 mg/m2로 추정되었다.이 문제는 일반적으로 1년 이상 치료를 받는 환자에게만 나타나므로 생존 기간이 길어야 한다.[19]

효능 및 부작용

효능

세무스틴은 몇몇 다른 종류의 암을 치료하는데 사용되었다.주된 것은 L1210 백혈병과 호지킨 림프종이었다.다른 종류로는 전이성 뇌종양, 루이스 폐종양, 소화관의 암, 림프종, 악성 흑색종, 폐의 표피암 등이 있다.[20]그러나 그것은 항소성 의약품으로서 원하는 결과를 보여주지 않았고 따라서 그것에 대한 승인을 받은 적이 없다.다른 약물과의 결합도 70년대에 이루어졌지만 더 많은 유익한 결과를 보여주지는 못했다.[21]중국에서는 아직도 이 화합물에 대한 연구가 이루어지고 있다.그러나 이들은 또한 치료 후 더 높은 완전 반응률과 전반적인 생존율을 얻기 위해 추가적인 조사와 가능한 다른 조합의 항소성 의약품의 필요성을 설명한다.[22]

역효과

세무스틴의 실험 동안 세무스틴이 발암물질이라는 충분한 증거가 발견되었다.2067명의 환자를 추적하는 동안 14명의 급성 백혈병이 발견되었다.이것은 6년 이내에 백혈병 장애를 획득할 수 있는 약 4%의 확률과 결합되었다.[4]이 흔적은 위장암 환자들을 대상으로 행해졌으며 이 항소포화성 약물을 사용하기 전에는 코네티컷 주의 의학 역사에서 이러한 암의 결합이 발생하는 기록된 사례는 없었다.이것은 니트로수레아 화학요법이 시작되기 전으로 거슬러 올라갈 수 있다.[4]세무스틴이 발암물질이라는 양적 증거를 제공하는 것.[23]이러한 이유로 IARC 그룹 1에도 인간에게 발암성 물질을 첨가한다.

동물에 미치는 영향

인간에 대한 세무스틴의 발암성은 동물, 특히 생쥐와 쥐에서 발견되지 않았다.그러나 그것은 여전히 발암물질이다.복막 육종과 폐 종양에서 증가가 발견되었는데, 이는 동물에 대한 다른 독성을 나타낸다.[20][21]

참조

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