3C급 프로테아제

3C-like protease
참고 항목: COVID-19 약물 개발
DOI.10.1126.science.abb4489.S2.png
SARS-CoV-2 주 단백질 분해효소 다이머(H41; C145)는 공발효 펩티도미메틱 단백질 분해효소 억제제("11a", 자젠타")를 포함한 복합 물질이다.PDB: 6LZE.[1]
식별자
EC 번호3.4.22.69
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
펩티다아제 C30, 코로나바이러스 내분비효소
식별자
기호펩티다아제_C30
PfamPF05409
인터프로IPR008740
프로사이트PS51442
메롭스C30
SCOP2d1q2wb1 / SCOPe / SUPFAM

공식적으로 C30 엔도펙티다아제 또는 3-키모트립신 같은 프로테아제로 알려진 3C 유사 프로테아제(3CLpro) 또는 주 프로테아제(Mpro)[2]는 코로나비루스에서 발견되는 주요 프로테아제다.그것은 11개의 보존된 장소에서 코로나바이러스 다단백질을 분쇄한다.그것은 시스틴 프로테아제이고 PA 종족의 일원이다.활성 부지에 시스테인-히스타인 촉매 다이아드를 가지고 있으며 Gln–(Ser/Ala/Gly) 펩타이드 결합을 절단한다.

효소 위원회는 이 가문을 사스 코로나바이러스 주단백질효소(Mpro; EC 3.4.22.69)라고 부른다.3CL 프로테아제는 코로나바이러스 비구조 단백질 5(nsp5)에 해당한다.통칭의 "3C"는 피코나비루스에서 발견되는 동음이의 단백질인 3C 프로테아제(3Cpro)를 가리킨다.

함수

3C 유사 프로테아제는 P1 위치의 글루타민과 P1 위치의 작은 아미노산(세린, 알라닌 또는 글리신) 사이의 펩타이드 결합을 촉매로 분해할 수 있다.예를 들어 사스 코로나바이러스 3CLPro는 다음과 같은 펩타이드 성분을 자가 정제할 수 있다.[3][4][5]

TSAVLQ-SGFRK-NH2와 SGVTFQ-GKFKK는 사스 3C 유사 단백질 분해효소의 두 가지 자가 제거 부위에 해당하는 두 개의 펩타이드다.

프로테아제는 코로나바이러스 복제효소 다단백질(P0C6U8)의 처리에 중요하다.코로나비루스의 주 프로테아제로 비구조 단백질 5(nsp5)에 해당한다.[6]그것은 11개의 보존된 장소에서 코로나바이러스 다단백질을 분쇄한다.3CL 프로테아제는 활성 부지에 시스테인-히스타인 촉매 다이아드가 있다.[4]시스테인의 유황은 핵소재의 역할을 하고 히스티딘의 이미다졸 링은 일반적인 염기로서 작용한다.[7]

3CL 프로테아제 기질 기본 설정([8]표 2)
포지션 기질 선호도
P5 강력한 선호 없음
P4 소수성 잔류물
P3 양전하 잔류물
P2 높은 친수성 및 베타 분지의 부재
P1 글루타민
P1' 소잔잔류물
P2' 소잔잔류물
P3' 강력한 선호 없음

명명법

Alternative names provided by the EC include 3CLpro, 3C-like protease, coronavirus 3C-like protease, Mpro, SARS 3C-like protease, SARS coronavirus 3CL protease, SARS coronavirus main peptidase, SARS coronavirus main protease, SARS-CoV 3CLpro enzyme, SARS-CoV main protease, SARS-CoV Mpro and severe acute respiratory syndrome coronavirus main protease.

치료 대상으로서

3CL PDB에 바인딩된 Nirmatrelvir: 7RFW
니르마트렐비르(Nirmatrelvir)는 화이저가 리토나비르와 결합 약물로 임상 2상/III상에서 개발한 3CLPro 억제제다.[9][10]

프로테아제 3CLPro는 바이러스성 RNA에서 번역되는 다단백질 처리에 필수적인 역할을 하기 때문에 코로나바이러스 감염의 잠재적 약물 대상이다.[11][12]비필수 사스-CoV-2 프로테아제 3CLPro의 X선 구조와 α-케토아미드 억제제가 있는 복합체는 사스-CoV-2 감염 치료를 위한 α-케토아미드 억제제[13] 설계의 근거를 제공한다.[14][15][16][17][18]

CLPro-1, GC376, 루핀트리버, 루포트렐비르, PF-07321332, AG7404를 포함하여 3CLPro 및 동음이의 3Cpro를 대상으로 하는 다수의 프로테아제 억제제가 개발되고 있다.[19][20][21][22][1]정맥주사 pf-07304814(lufotrelvir)는 2020년 9월 임상시험에 들어갔다.[23]구강활성화 후속제 PF-07321332는 리토나비르와 결합제로 임상 2상/III상을 진행 중이며, 2021년 11월 COVID-19 증상 발생 후 3일 이내에 투여하면 입원이 89% 감소하는 등 결과를 발표했다.[24]2억 3천 5백만 개의 분자를 대상으로 한 초경량 가상 선별 캠페인은 여러 코로나비루스의 주요 프로테아제를 대상으로 한 새로운 광폭 억제제를 식별할 수 있었다.[25]

공동 결합 펩티도미메틱 단백질 분해효소 억제제와 접촉한 아미노산 잔류물을 나타내는 리간드 바인딩 다이어그램.작은 빨간 구들은 물 분자들이다.[1]

기타 3C(유사한) 보호제

3C 유사 프로테아제(3C(L)pro)는 (+)ssRNA 바이러스에서 광범위하게 발견된다.모두 키모트립신처럼 접힌(PA 클랜)을 가진 시스틴 프로테아제(cysteine proteases)로 촉매변환기(dymotrypsin)나 삼합기를 사용한다.그들은 기질 특이성과 억제제 효과에 대해 몇 가지 일반적인 유사점을 공유한다.그들은 다음에서 발견된 바이러스의 계열에 해당하는 시퀀스 유사성에 의해 하위 패밀리로 구분된다.[26]

추가 멤버는 포티비르과와 비코로나비르과 니도비르목에서 알려져 있다.[27]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c Dai W, Zhang B, Jiang XM, Su H, Li J, Zhao Y, et al. (June 2020). "Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease". Science. 368 (6497): 1331–1335. Bibcode:2020Sci...368.1331D. doi:10.1126/science.abb4489. PMC 7179937. PMID 32321856.
  2. ^ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations". International Journal of Molecular Sciences. 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033.
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추가 읽기

외부 링크