Ataxia telangectasia 및 Rad3 관련

Ataxia telangiectasia and Rad3 related
ATR
ATR .png
식별자
별칭ATR, ATR Serine/threonine kinase, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
외부 IDOMIM: 601215 MGI: 108028 호몰로진: 96916 GeneCard: ATR
직교체
종인간마우스
엔트레스

545

245000

앙상블

ENSG00000175054

ENSMUSG00000032409

유니프로트

Q1335

Q9JK8

RefSeq(mRNA)

NM_001184
NM_001354579

NM_019864

RefSeq(단백질)

NP_001175
NP_001341508

n/a

위치(UCSC)Chr 3: 142.45 – 142.58MbCr 9: 95.74 – 95.83Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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세린/트레오닌-단백질 키나아제 ATR은 아탁시아 텔랑게릭타시아라고도 하며 Rad3 관련 단백질(ATR) 또는 FRAP 관련 단백질 1(FRP1)은 인간에서 ATR 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5][6]약 301.66kDa의 큰 키나아제로 ATR은 인산염리노시톨 3-키나아제 관련 키나아제 단백질군에 속한다.[7]ATR은, ATM과무결성을 확보한다 게놈 연동해파손에 대응해 활성화되며 가닥 단일.

함수

ATR은 세린/스레오닌 특유의 단백질 키나제로 DNA 손상 감지와 DNA 손상 검문소 활성화에 관여해 진핵생물에서 세포주기 구속을 유도한다.[8]ATR은 DNA 손상 검출 및 수리 과정에서 형성되는 공통 매개체인 지속적인 단일 가닥 DNA에 대응하여 활성화된다.단일 가닥의 DNA는 정지된 복제 포크에서 발생하며 뉴클레오티드 절연 보수 및 호몰로 재조합 보수와 같은 DNA 수리 경로의 중간으로 발생한다.ATR은 DNA 손상의 더 지속적인 문제들 중에 활성화된다; 세포 내에서 대부분의 DNA 손상은 다른 메커니즘을 통해 빠르고 충실하게 복구된다.ATR은 ATRIP라는 파트너 단백질과 협력하여 RPA로 코팅된 단일 가닥 DNA를 인식한다.[9] RPA는 ATRIP에 특별히 결합된다. ATR은 ATR 활성화 도메인(AAD)을 통해 ATR을 모집한다.이러한 ATR과 RPA의 연관성은 ATR이 특별히 결합하여 단일 가닥 DNA에 작용하는 방법이다. 이는 뉴클레오티드 분리 경로를 돌연화한 세포와의 실험을 통해 입증되었다.이들 세포에서 ATR은 UV 손상 후 활성화할 수 없었으며, ATR 활동을 위해 고립된 단일 DNA가 필요하다는 것을 보여주었다.[10]ATRIP의 산성 알파 helix는 대형 RPA 서브 유닛의 기본 구획에 결합하여 효과적인 ATR 바인딩을 위한 부지를 만든다.[11]ATR 활성화에 필요한 ssDNA의 인용에 채택된 많은 다른 단백질들이 존재한다.RPA는 ATRIP를 모집하는 반면 RAD9-RAD1-HUS1(9-1-1) 복합체는 ssDNA에 인접한 DNA에 탑재되며, ATRIP와 9-1-1 복합체는 DNA 손상 부위로 독립적으로 모집되지만 일단 콜로컬화되면 대규모 인산화 작용을 통해 광범위하게 상호작용한다.[10]PCNA와 관련된 고리모양의 분자인 9-1-1 복합체는 ATR을 특정 손상 방식으로 축적할 수 있다.[11]9-1-1 복합체와 DNA의 효과적인 연계를 위해서는 RAD17-RFC도 필요하다.[10]이 복합체에는 보존도가 높은 AAD를 통해 ATR을 결합하는 Topoisomerase binding 단백질 1(TOPB1)도 유입된다.TOPBP1 바인딩은 9-1-1 복합체 RAD9 서브유닛의 Ser387 잔류물의 인산화 여부에 따라 달라진다.[11]이는 이 DNA 손상 반응 내 9-1-1 복합체의 주요 기능 중 하나일 가능성이 높다.TR을 결합하는 또 다른 중요한 단백질은 2016년 Haahr 외 연구진에 의해 확인되었다: Ewings 종양 관련 항원 1 (ETAA1)이 단백질은 TOPBP1과 병행하여 보존된 AAD를 통해 ATR을 활성화한다.TOPBP1 경로와는 독립적으로 작용하는 이 경로가 노동을 분할하고 세포 내의 차등 요구에 반응하는 데 사용된다는 가설이다.[12]ATR이 세포 복제를 위한 정상적인 지원을 수행할 때 하나의 경로가 가장 활성화될 수 있고, 다른 경로가 셀이 더 극단적인 복제 스트레스를 받을 때 활성화될 수 있다는 가설이 있다.[12]

RPA 관련 ssDNA의 존재가 중요하지만 ATR을 활성화하는 것은 비단 ssDNA뿐만이 아니다.그 대신, ATR 활성화는 DNA 손상 부위 주변에 콜로컬레이션하는 모든 단백질의 존재에 크게 의존한다.RAD9, ATRIP, TOPBP1을 과압한 실험은 이러한 단백질만으로도 ssDNA가 없을 때 ATR을 활성화하기에 충분하다는 것을 증명하여 이러한 경로를 촉발하는 데 있어 중요성을 보여주었다.[11]

ATR이 활성화되면 Chk1을 인지하여 신호 전달 캐스케이드를 개시하여 세포 주기 구속을 최고조에 달하게 된다.두 단백질을 하나로 묶는 쇄신 중간을 통해 Chk1을 활성화시키는 작용을 한다.[11]이 걸쇠 중간은 ATR에 의해 수행될 수 있지만 일부 다른 키나아제의 통제 하에 있을 가능성이 가장 높은, 이 작업을 수행하려면 두 개의 사이트에서 인산염화되어야 한다.[11]Chk1에 의해 매개된 이 반응은 세포 내의 복제를 규제하는 데 필수적이다; CDC2의 수준에 영향을 미치는 Chk1-CDC25 경로를 통해 이 반응은 세포 내 DNA 합성 속도를 줄이고 복제 중 발화를 억제하는 것으로 생각된다.[11]ATR은 DNA 손상 검문소를 활성화하는 역할 외에도, 동요하지 않는 DNA 복제에 기능하는 것으로 생각된다.[13]응답은 정지된 복제 포크에서 ssDNA가 얼마나 축적되느냐에 따라 달라진다.ATR은 복제 포크를 모니터링하여 필요할 때 수리하고 중지하는 기능을 하기 때문에, 심지어 보통 주기 셀에서도 모든 S 페이즈 동안 활성화된다.이것은 ATR이 모든 건강한 세포 내에서 정상적인 배경 수준에서 활성화됨을 의미한다.게놈에는 DNA의 복잡한 배열이나 복제 중에 발생하는 내생적 손상으로 인해 복제 중 정지되기 쉬운 점이 많다.이 경우 ATR은 포크를 안정화시켜 DNA 복제가 필요한 대로 일어날 수 있도록 한다.[11]

ATR은 두 번째 체크포인트 활성화 키나아제인 ATM과 관련이 있는데, 이 ATM은 DNA의 이중 가닥 파손이나 염색체 파괴에 의해 활성화된다.[14]ATR은 또한 DSB(Double Strand Break)에 대해 작용하는 것으로 보여져 DSB에서 발생하는 공통적인 최종 절제를 다루기 위해 더 느린 반응을 보이며, 따라서 긴 ssDNA 가닥(그 다음 ATR 신호로 계속)을 남긴다.[11]이런 상황에서 ATM은 ATR을 모집하고 그들은 이 DNA 손상에 대응하기 위해 협력한다.[11]그들은 건강한 세포에서 결국 p53을 촉발시켜 세포 주기억제나 세포사멸을 초래할 수 있는 "느린" DNA 손상 반응에 책임이 있다.[10]

필수 단백질로서의 ATR

ATR에서의 돌연변이는 매우 드물다.ATR의 총 녹아웃은 생쥐 배아의 조기 사망에 책임이 있으며, 이것이 필수적인 생명 기능을 가진 단백질임을 보여준다.이는 복제 중 DNA의 뒤틀린 가닥에 오카자키 파편을 안정화시키는 활동이 활발하거나, 자연적으로 발생하는 정체된 복제 포크를 안정화시키는 작업과 관련이 있을 수 있다는 가설이 제기된다.이 환경에서 ATR은 포크 붕괴를 방지하는데 필수적이며, 이는 게놈 전체에 걸쳐 광범위한 이중 가닥 파괴를 초래할 것이다.이 이중 가닥의 균열이 누적되면 세포사망으로 이어질 수 있다.[11]

임상적 유의성

ATR의 돌연변이는 ATM 돌연변이로 인한 아탁시아 텔랑게릭타시아와 일부 특성을 공유하는 희귀 인간장애인 세켈증후군의 원인이 된다.[15]

ATR은 또한 가족성 피부성 말단소증과 암 증후군과도 연관되어 있다.[16]

억제제

ATR/ChK1 억제제는 시스플라틴과 같은 DNA 교차연계제와 젬시타빈과 같은 뉴클레오사이드 아날로그의 효과를 촉진시킬 수 있다.[17]ATR 억제제를 사용한 첫 번째 임상시험은 ATM 교합 만성 림프구 백혈병(CLL), PL(Proymphocytic 백혈병) 또는 B세포 림프종 환자 및 첨단 고체 종양의 정점제약에 의해 개시되었다.[18]많은 종양들이 DNA 손상 반응을 활성화함으로써 기능하기 때문에 ATR은 이러한 고체 종양에서 잠재적인 표적을 위한 흥미진진한 지점을 제공했다.이러한 종양 세포들은 ATR과 같은 경로에 의존하여 걷잡을 수 없이 분열되고 있는 암 세포 내에서 재생 스트레스를 감소시키고, 따라서 이와 같은 세포들은 ATR 녹아웃에 매우 취약할 수 있다.[19]ATR-세켈 생쥐의 경우, 암을 유발하는 물질에 노출된 후, 손상 DNA 손상 반응 경로에 의해 실제로 종양 발달에 대한 저항력이 부여되었다(6).특정 ATR 억제제를 식별하기 위한 많은 화면을 거친 후, 현재 4개의 스크린이 2013년 이후 1단계 또는 2단계 임상시험에 들어갔다. 여기에는 AZD6738, M6620(VX-970), Bay1895344 및 M4344(VX-803)(10)가 포함된다.이러한 ATR 억제제는 세포가 유사체 대재앙을 일으키는 강제적인 유사체 진입뿐만 아니라 p53 독립적 세포사멸을 통해 진행되도록 돕는다.[19]

플린 외 연구진에 의한 한 연구는 ATR 억제제가 특히 텔로미어(ALT) 경로의 길이에 의존하는 암세포에서 효과가 좋다는 것을 발견했다.이는 ALT가 설립되고 있을 때 RPA가 존재하기 때문에 ATR을 모집하여 동질 재조합을 규제한다.이 ALT 경로는 ATR 억제와 함께 매우 취약했기 때문에 암세포의 불멸을 유지하는 이 경로를 목표로 이러한 억제제를 사용하면 완고한 암세포에 높은 특수성을 제공할 수 있다.[20]

예는 다음과 같다.

노화

성인 생쥐의 ATR 발현이 부족하면 회백, 탈모, 척추후만증(원형 위쪽 등), 골다공증, 흉선 비자발 등 나이와 관련된 변형이 나타난다.[21]게다가, 조직 특유의 줄기 세포와 생식기 세포의 나이가 들면서 극적인 감소, 조직 재생과 동태능력의 고갈이 있다.[21]정조세포의 초기 영구적인 손실도 있었다.그러나 종양 위험은 크게 증가하지 않았다.

세켈증후군

인간에서 ATR 유전자의 저형질 돌연변이(유전자 기능의 부분적 상실)는 비례 왜소증, 발달지연증, 현저한 소두증, 치과 부정교합, 흉부 척추후만증으로 특징지어지는 자가 열성 질환인 세켈 증후군과 연계되어 있다.[22]세켈 환자들 사이에서도 노인성이나 프로게로이드성 외모가 자주 눈에 띄었다.[21]여러 해 동안, 세켈 증후군으로 처음 진단받은 두 가족에서 발견된 돌연변이는 이 병을 일으키는 것으로 알려진 유일한 돌연변이였다.

2012년, 오기와 동료들은 질병을 유발하는 여러 개의 새로운 돌연변이를 발견했다.ATRIP 파트너 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이를 수반한 이 병의 한 형태는 처음 발견된 형태보다 더 심각한 것으로 간주된다.[23]이 돌연변이는 심각한 미세혈관과 성장지연, 미세조영, 미세조영증, 치아 혼잡, 골격 문제(유일한 위성 성장으로 입증됨)로 이어졌다.시퀀싱은 이 ATRIP 돌연변이가 exon 2 없이 유전자의 파편을 초래한 오식 때문에 발생했을 가능성이 가장 높다고 밝혔다.이 세포들은 또한 ATR 유전자의 exon 12에서 말도 안 되는 돌연변이를 일으켜 ATR 단백질을 잘랐다.이 두 가지 돌연변이는 모두 야생형 세포보다 ATR과 ATRIP의 수치가 낮아 DNA 손상반응이 불충분하고 위에서 언급한 세켈 증후군의 심각한 형태를 초래했다.[23]

연구자들은 또한 ATR의 이질적 돌연변이가 세켈 증후군을 일으킨 원인이라는 것을 발견했다.ATR 유전자의 한 사본에서 두 가지 새로운 돌연변이가 ATR과 ATRIP 둘 다의 저표현을 야기했다.[23]

호몰로컬 재조합 수리

주요 기사:호몰로 재조합

ATR이 부족한 생쥐의 체세포는 동질 재조합 빈도가 감소하고 염색체 손상 정도가 증가한다.[24]이 발견은 내생 DNA 손상의 동질 재조합 수리에 ATR이 필요하다는 것을 의미한다.

드로소필라 유사분열과 감수분열

Mei-41은 ATR의 Drosopila 맞춤법이다.[25]Drosophila에서 유사분열 시 외생성 물질에 의한 DNA 손상은 mai-41(ATR)에 의존하는 동음이의 재조합 과정에 의해 수리된다.mei-41(ATR)에 결함이 있는 돌연변이는 DNA 손상제인 UV와 메틸메탄설폰산염에 노출되어 살인에 대한 민감도를 높였다.[26][26][27]또한 감수분열[26] 중 me-41(ATR)의 결핍은 자연발달성 알레르기가 감소(크로싱 오버)하게 하여, 야생형 mei-41(ATR)이 감수분열 중 자발적 DNA 손상의 재조합 수리에 이용된다는 것을 시사한다.

상호작용

Ataxia telangectasia 및 Rad3 관련 단백질은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

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