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mTOR
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Protein FRAP1 PDB 1aue.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스MTOR, FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, 라파마이신의 기계적 표적, 라파마이신인산화효소 기계적 표적
외부 IDOMIM: 601231 MGI: 1928394 HomoloGene: 3637 GeneCard: MTOR
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2475

56717

앙상블

ENSG00000198793

ENSMUSG000028991

유니프로트

P42345

Q9JLN9

RefSeq(mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq(단백질)

NP_004949

NP_064393

장소(UCSC)Chr 1: 11.11 ~11.26 MbChr 4: 148.53 ~148.64 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

rapamycin(mTOR)[5]의 포유류의 목표도 정도의 기계적 목표이고, 때때로FK506-binding 단백질12-rapamycin-associated 단백질 1(FRAP1), 효소가 인간의 MTOR 유전자에 의해 박혀 있기로 언급했다.단백질 kinases의 phosphatidylinositol3-kinase-related 인산화 효소 가족의[6][7][8]mTOR 일원이다.[9]

mTOR은 다른 단백질과 연결되고 서로 다른 세포 [10]과정을 조절하는 두 개의 다른 단백질 복합체, mTOR 복합체 1과 mTOR 복합체 2의 핵심 성분으로 작용한다.특히 mTOR은 두 복합체의 핵심성분으로서 세포성장, 세포증식, 세포운동성, 세포생존성, 단백질합성, 자가파지 및 [10][11]전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질인산화효소로서 기능한다.mTORC2의 핵심 성분으로서 mTOR는 인슐린 수용체와 인슐린 유사 성장인자 1 [12]수용체의 활성화를 촉진하는 티로신 단백질 키나제로서도 기능하며, mTORC2는 액틴 세포골격의 [10][13]제어 및 유지에도 관여하고 있다.

검출

라파누이(이스터 섬 - 칠레)

TOR의 연구는 1960년대 이스터 섬(섬 주민들에 의해 라파 누이로 알려져 있음)으로의 탐험에서 시작되었으며, 치료 가능성이 있는 식물과 토양에서 천연물을 식별하는 것을 목표로 한다.1972년 수렌 세갈은 토양 박테리아 Streptomyces hygroscopicus에서 추출한 작은 분자를 확인했는데, 이 분자는 처음에 강력한 항진균 활성을 가지고 있는 것으로 보고되었습니다.그는 원래 소스와 활성에 주목하여 적절한 이름을 라파마이신이라고 지었다(Sehgal et al., 1975).그러나 초기 테스트 결과 라파마이신은 면역억제 및 세포항암 활성도 있는 것으로 밝혀졌다.Rapamycin은 Wyeth-Ayerst가 면역 체계에 대한 Rapamycin의 영향을 더 자세히 조사하려는 Sehgal의 노력을 지지했던 1980년대까지 처음에는 제약 업계로부터 큰 관심을 받지 못했다.이것은 결국 신장 이식에 따른 면역 억제제로 FDA의 승인을 이끌어냈다.하지만, FDA의 승인 이전에, 라파마이신이 어떻게 작용했는지는 완전히 알려지지 않았다.라파마이신의 발견과 초기 연구의 이야기는 팟캐스트 라디오랩의 "더러운 약물과 아이스크림 통" 에피소드에서 전해졌습니다.

후속 이력

TOR과 mTOR의 발견은 조셉 하이트만, 라오 모브바, 마이클 N.[14] 홀의 자연산물 라파마이신, 데이비드 M. 사바티니, 헤디예 Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst, Solomon Handy의 독립적인 [7]연구에서 비롯되었다.윌리엄스, 프랜시스 듀몬트, 그레고리 위더레흐트, 그리고 로버트 T.[8] 에이브러햄.1993년, 로버트 카퍼키, 조지 리비, 그리고 동료들과 Jeannette Kunz, Michael N. Hall, 그리고 동료들은 TOR/DRR 유전자로 [15][16]알려진 곰팡이에서 라파마이신의 독성을 중재하는 유전자를 독립적으로 복제했다.그러나 포유류에서 FKBP12-라파마이신 복합체의 분자 표적은 알려지지 않았다.1994년, 스튜어트 L. 슈라이버, 솔로몬 H. 스나이더, 그리고 로버트 T. 에이브러햄의 연구실에서 일하는 연구원들은 독립적으로 효모 TOR/[6][7][8]DR 유전자에 대한 호몰로지 때문에 mTOR로 알려지게 된 FKBP12-라파마이신과 직접적으로 상호작용하는 단백질을 발견했다.

라파마이신은 세포 주기의 G1 단계에서 곰팡이 활동을 억제한다.포유동물에서는 [17]T림프구의 G1에서 S로의 상전이를 차단함으로써 면역체계를 억제한다.장기이식 [18]후 면역억제제로 사용된다.라파마이신에 대한 관심은 1987년 구조적으로 관련된 면역억제 천연물 FK506의 발견 이후 다시 나타났다.1989-90년에 FK506과 라파마이신은 각각 [19][20]T세포 수용체(TCR)와 IL-2 수용체 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 확인되었다.두 천연물은 FKBP12를 포함한 FK506-및 라파마이신 결합 단백질을 발견하기 위해 사용되었으며, FKBP12–FK506과 FKBP12–라파마이신이 별개의 세포 기능을 대상으로 하는 기능 게인 메커니즘을 통해 작용할 수 있다는 증거를 제공하기 위해 사용되었다.이러한 조사에는 FK506과 라파마이신이 상호 [21][22]길항제 역할을 한다는 것을 보여주는 데 기여하는 Merck의 Francis Dumont와 Nolan Sigal의 주요 연구가 포함되었다.이러한 연구는 FKBP12를 라파마이신의 가능한 표적으로 포함시켰지만 복합체가 기계적 [23][24]캐스케이드의 다른 원소와 상호작용할 수 있음을 시사했다.

1991년 칼시뉴린은 FKBP12-FK506의 [25]표적으로 확인되었다.때까지에서 분자 유전학은 정도의 대상으로 FKBP12 설립된 그 FKBP12-rapamycin의, 그리고 FKBP12-rapamycin의 대상으로 1991년과 1993,[14][26]에서 1994년에 몇몇 단체 독립적으로 공부하는 데에 직접적인 대상으로서mTOR 인산화 효소 발견 연구에 의해 뒤 TOR1과 TOR2 연루된 신비한 남아 있었다. 포유 동물이안 [6][7][18]조직mTOR의 배열 분석 결과 1991년 8월과 1993년 5월 조셉 하이트만, 라오 무바, 마이클 N. 홀이 식별한 라파마이신 1과 2(TOR1과 TOR2) 유전자의 효모 표적에 의해 코드된 단백질의 직접 직교인 것으로 밝혀졌다.독립적으로, George Livi와 동료들은 1993년 10월에 발표된 연구에서 그들이 지배적인 라파마이신 내성 1과 2(DRR1과 DRR2)라고 부르는 같은 유전자를 나중에 보고했다.

현재 mTOR로 불리는 이 단백질은 원래 Stuart L. Schreiber에 의해 FRAP로 명명되었고 David M. [6][7]Sabatini에 의해 RAFT1로 명명되었다. FRAP1은 인간의 공식 유전자 기호로 사용되었다.이러한 다른 이름 때문에 처음으로 로버트 T. Abraham,[6]에 의해 사용되어 졌다 mTOR, 점점 더 과학자들은mTOR 경로에 단백질을 언급할 때 일하는 것의 커뮤니티와 TOR단백질의 열적 과부하 계전기, 대상 Rapamycin 대신에, 조는 Heitman, Rao Movva에 의해서 이름이 지어졌다 이스트에서 원본 발견이란 것에 경의를 표하는에 의해, 마이크 H. 입양되었다알l. TOR은 1991년 스위스 바젤에 있는 Biozentrum and Sandoz Pharmacuticals에서 처음 발견되었으며, TOR은 독일어로 출입구 또는 출입문을 의미하며, 바젤 시는 한때 상징적인 Spalentor를 [27]포함한 시내로 통하는 문으로 둘러싸여 있었기 때문에 TOR이라는 이름이 더욱 존경의 의미를 담고 있습니다."mTOR"는 처음에는 "라파마이신"의 맘마리아 표적을 의미했지만, "m"의 의미는 나중에 "기계적"[28]으로 바뀌었다.마찬가지로, 이후 발견으로 얼룩말 물고기 TOR는 zTOR, 아라비도시스 탈리아나 TOR는 AtTOR, 드로소필라 TOR는 dTOR로 명명되었다.2009년 FRAP1 유전자명은 HUGO Gen Nomenclature Committee(HGNC)에 의해 mTOR로 공식 변경되었으며, 이는 라파마이신의 [29]기계적 표적을 의미한다.

TOR의 발견과 그에 따른 mTOR의 확인은 현재 mTOR 경로라고 불리는 것의 분자 및 생리학적 연구의 문을 열었고, 작은 분자가 생물학의 탐사로 사용되는 화학 생물학 분야의 성장에 촉매적인 영향을 미쳤다.

기능.

mTOR은 인슐린, 성장인자(IGF-1, IGF-2 등) 및 아미노산을 [11]포함한 상류 경로로부터의 입력을 통합합니다.mTOR는 세포의 영양소,[30] 산소 및 에너지 수준도 감지합니다.mTOR 경로는 간, 근육, 백색 및 갈색 지방 조직 [31]및 뇌를 포함한 조직의 기능에서 중요한 역할을 하는 포유류의 신진대사와 생리의 중심 조절 장치이며 당뇨병, 비만, 우울증 및 특정 [32][33]암과 같은 인간 질병에서 조절이 잘 되지 않습니다.라파마이신은 세포내 수용체 FKBP12와 [34][35]관련지어 mTOR를 억제한다.FKBP12-라파마이신 복합체는 mTOR의 FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인에 직접 결합하여 [35]활성을 억제한다.

콤플렉스

mTOR 복합체, mTORC1(왼쪽) 및 mTORC2(오른쪽)의 개략적인 구성요소.라파마이신이 결합하는 생물학적 표적인 FKBP12는 mTORC1의 [10]비고장성분 단백질이다.

mTOR은 구조적으로 구별되는 두 가지 복합체, 즉 mTORC1과 mTORC2의 [36]촉매 서브 유닛이다.두 복합체는 서로 다른 세포 하위 구획에 위치하여 활성화와 [37]기능에 영향을 미친다.Rheb에 의해 활성화되면 mTORC1은 리소좀 표면에서 래귤레이터-라그 복합체에 국소화되며, 충분한 아미노산이 [38][39]존재할 때 활성화된다.

mTORC1

주요 기사: mTORC1

mTOR 복합체 1(mTORC1)은 mTOR의 조절 관련 단백질인 mTOR(랩터), SEC13 단백질 8(mLST8)과 비핵심 성분인 PRAS40 및 [40][41]DEPTOR로 구성되어 있다.이 복합체는 영양소/에너지/레독스 센서의 기능을 하며 단백질 [11][40]합성을 제어합니다.mTORC1의 활성은 라파마이신, 인슐린, 성장인자, 포스파티드산, 특정 아미노산 및 이들의 유도체(예: L-류신 및 β-히드록시β-메틸낙산), 기계적 자극 및 산화 [40][42][43]스트레스에 의해 조절된다.

mTORC2

주요 기사: mTORC2

MTOR 제2단지(mTORC2)MTOR, MTOR(RICTOR), MLST8의rapamycin-insensitive도 상대, 포유류의 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소 단백질 1(mSIN1)상호 작용으로 구성되어 있다.[44][45]mTORC2는 액틴 cytoskeleton의 F-actin 스트레스 섬유, paxillin, RhoA, Rac1, Cdc42의 자극을 통해 중요한 규제 당국인과 p.을 보여 주고 있다또한 mTORC2는 세린 잔류물 Ser473에서 세린/트레오닌 단백질 키나제 Akt/[45]PKB를 인산화하여 신진대사와 [46]생존에 영향을 미친다.mTORC2에 의한 Akt의 세린잔기 Ser473의 인산화 작용은 PDK1에 의한 트레오닌잔기 Thr308에 대한 Akt 인산화 작용을 자극하여 완전한 Akt [47][48]활성화로 이어진다.또한 mTORC2는 티로신 단백질인산화효소 활성을 나타내며, 티로신 잔류물 Tyr1131/1136 및 Tyr1146/1151에 인슐린 유사성장인자1 수용체(IGF-1R)와 인슐린 수용체(InsR)를 각각 인산화하여 IGF-IR [12]및 InsR의 완전활성화를 도모한다.

라파마이신에 의한 억제

라파마이신은 mTORC1을 억제하며, 이것은 약물의 대부분의 유익한 효과를 제공하는 것으로 보인다(동물 연구에서 수명 연장을 포함한다).라파마이신은 mTORC2에 보다 복잡한 영향을 미치며, 장기 노출 시 특정 세포 유형에서만 억제된다.mTORC2의 교란은 포도당 내성 저하와 [49]인슐린에 대한 무감각이라는 당뇨병과 같은 증상을 일으킨다.

유전자 결실 실험

mTORC2 시그널링 패스는 mTORC1 시그널링 패스에 비해 정의되어 있지 않습니다.mTORC 복합체 구성요소의 기능은 녹다운과 녹아웃을 사용하여 연구되었으며 다음과 같은 표현형을 생성하는 것으로 확인되었다.

  • NIP7: mTORC2 [50]기질의 인산화 감소로 나타나는 mTORC2 활성을 감소시켰다.
  • RICTOR: 과잉발현은 전이를 초래하고 녹다운은 성장인자에 의해 유도되는 PKC-인산화를 [51]억제한다.생쥐에서 Rictor의 구성 결실은 배아 치사성을 [52]초래하는 반면, 조직 특이 결실은 다양한 표현형을 초래한다. 간, 백색 지방 조직 및 췌장 베타 세포에서 Rictor 결실의 일반적인 표현형은 하나 이상의 [49][53][54][55]조직에서의 전신 포도당 불내증과 인슐린 저항성이다.생쥐에서 Rictor 발현이 감소하면 수컷의 [56]수명은 감소하지만 암컷은 감소하지 않습니다.
  • mTOR : PP242에 의한 mTORC1 및 mTORC2의 저해 [2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-yl)-1H-인돌-5-ol]는 mTOR 단독 억제 또는 아포토시스(apoptosisision)로 이어진다.생쥐의 mTOR 발현 유전자 감소는 [58]수명을 크게 증가시킨다.
  • PDK1: 녹아웃은 치명적입니다.하이포메트릭 대립 유전자는 장기 부피와 유기체의 크기가 작아지지만 정상적인 AKT [59]활성화가 됩니다.
  • AKT: 녹아웃 마우스는 자연사망증(AKT1), 심각한 당뇨병(AKT2), 작은 뇌(AKT3), 그리고 성장 결핍증(AKT1/AKT2)을 [60]경험합니다.AKT1에 대해 헤테로 접합된 생쥐는 수명을 [61]증가시켰다.
  • mTORC1의 S. cerevisiae 정형어인 TOR1은 탄소 대사와 질소 대사의 조절제이며, TOR1 KO 균주는 질소 반응과 탄소 가용성을 조절하여 [62][63]효모의 핵심 영양 변환제임을 나타냅니다.

임상적 의의

에이징

mTOR 시그널링 패스[1]

TOR 활성 감소는 S. cerevisiae, C. elegans,[64][65][66][67] D. melanogaster에서 수명을 늘리는 것으로 밝혀졌다.mTOR 억제제 라파마이신은 생쥐의 [68][69][70][71][72]수명을 늘리는 것으로 확인되었다.

칼로리 제한과 메티오닌 제한과 같은 일부 식사 방식은 mTOR [64][65]활성을 감소시킴으로써 수명 연장을 유발한다는 가설이 있다.일부 연구는 적어도 지방 조직과 같은 특정 조직에서 노화 동안 mTOR 시그널링이 증가할 수 있으며, 라파마이신은 부분적으로 이러한 [73]증가를 차단함으로써 작용할 수 있다고 제안했다.대안 이론은 mTOR 시그널링이 길항다원성의 한 예이며, 높은 mTOR 시그널링은 초기 생애에는 좋지만 노년기에는 부적절하게 높은 수준으로 유지된다는 것이다.칼로리 제한과 메티오닌 제한은 부분적으로 [74]mTOR의 강력한 활성제인 류신 및 메티오닌을 포함한 필수 아미노산의 수준을 제한함으로써 작용할 수 있다.쥐의 뇌에 류신을 투여하면 [75]시상하부에 있는 mTOR 경로의 활성화를 통해 음식 섭취와 체중을 감소시키는 것으로 나타났다.

노화의 [76]유리기가론에 따르면 활성산소종은 미토콘드리아 단백질에 손상을 입히고 ATP 생산을 감소시킨다.이어서 mTORC1이 리보솜을 [17]활성화하는 인산화 캐스케이드를 개시하기 때문에 ATP 감수성 AMPK를 통해 mTOR 경로가 억제되고 ATP 소비성 단백질 합성이 하향 조절된다.따라서 손상된 단백질의 비율이 향상된다.또한 mTORC1의 교란은 미토콘드리아 [77]호흡을 직접적으로 억제한다.에이징 프로세스에 대한 다음과 같은 긍정적인 피드백은 보호 메커니즘에 의해 상쇄됩니다.감소된 mTOR 활성은 (다른 요인 중에서도) 자동 [76]파지를 통한 기능 장애가 있는 세포 구성요소의 제거를 상향 조절한다.

mTOR은 노화 관련 분비 표현형(SASP)[78]의 주요 개시제이다.Interleukin 1 alpha(IL1A)[79][80]는 NF-δB와의 양성 피드백 루프에 의해 SASP 인자의 생성에 기여하는 노화전지의 표면에서 발견된다.IL1A에 대한 mRNA의 번역은 mTOR [81]활성에 크게 의존합니다.[79] mTOR 활성은 MAPKAPK2에 의해 매개되는 IL1A의 수준을 증가시킵니다. ZFP36L1의 mTOR 억제는 이 단백질이 SASP [82]인자의 수많은 성분의 전사물을 분해하는 것을 방지합니다.

암

mTOR 시그널링의 과잉 활성화는 종양의 시작과 발달에 유의하게 기여하고 mTOR 활성은 유방, 전립선, 폐, 흑색종, 방광, 뇌 [83]및 신장암을 포함한 많은 유형의 암에서 규제 해제되는 것으로 확인되었다.체질이 활성화되는 이유는 여러 가지가 있다.가장 흔한 것은 종양 억제제 PTEN 유전자의 돌연변이이다.PTEN 포스파타아제는 mTOR의 업스트림 이펙터인 PI3K의 영향을 방해하여 mTOR 시그널링에 부정적인 영향을 미친다.또한, 많은 암에서 PI3K [84]또는 Akt의 활성 증가로 mTOR 활성은 규제 해제된다.마찬가지로 다운스트림 mTOR 효과인자 4E-BP1, S6K 및 eIF4E의 과잉 발현은 암 [85]예후 불량으로 이어진다.또한 mTOR의 활성을 저해하는 TSC 단백질의 돌연변이는 양성 병변으로 나타나 신장세포암 [86]위험을 높이는 결핵성 경화 복합체라는 상태를 초래할 수 있다.

mTOR 활성 증가는 주로 단백질 합성에 미치는 영향 때문에 세포 주기 진행을 촉진하고 세포 증식을 증가시키는 것으로 나타났다.또한 활성 mTOR은 자가파지를 [87]억제함으로써 종양 성장을 간접적으로 지원한다.체질활성 mTOR은 HIF1A의 번역을 증가시키고 혈관신생을 [88]지원함으로써 암세포에 산소와 영양분을 공급하는 기능을 하며, 또한 암세포의 성장률 증가를 지원하는 또 다른 대사적응을 돕는다.mTOR, 특히 mTORC2의 기질인 Akt2는 당분해효소 PKM2의 발현을 상향 조절하여 바르부르크 [89]효과에 기여한다.

중추신경계 장애/뇌기능

주요 기사:중추신경계 장애

자폐증

mTOR은 자폐 스펙트럼 [90]장애에서 흥분성 시냅스의 '프루닝' 메커니즘의 실패와 관련이 있다.

알츠하이머병

mTOR 시그널링은 알츠하이머병(AD) 병리와 여러 측면에서 교차하여 질병 진행에 기여하는 잠재적 역할을 시사한다.일반적으로 연구결과는 AD 뇌에서 mTOR 시그널링 과잉활성을 보여준다.예를 들어, 인간 AD 뇌에 대한 사후 연구는 PTEN, Akt, S6K 및 [91][92][93]mTOR의 조절 장애를 드러낸다. mTOR 시그널링은 각각 [94]질병의 두 가지 특징인 Aβ 플라크와 신경섬유 엉킴을 형성하고 있는 가용성 아밀로이드 베타(Aβ)와 타우 단백질의 존재와 밀접한 관련이 있는 것으로 보인다.시험관내 연구에서 Aβ는 PI3K/AKT 경로의 활성제이며, 이는 다시 mTOR를 [95]활성화하는 것으로 나타났다.또한 Aβ를 N2K 세포에 적용하면 결국 신경섬유 [96][97]엉킴이 발달하는 뉴런에서 높은 발현을 보이는 것으로 알려진 mTOR의 하류 표적인 p70S6K의 발현을 증가시킨다.7PA2 가족 AD 돌연변이에 감염된 중국산 햄스터 난소 세포도 대조군에 비해 mTOR 활성이 증가하며 감마시크리테아제 [98][99]억제제를 사용하여 과잉활성을 차단한다.이러한 체외 연구는 Aβ 농도가 증가하면 mTOR 시그널링이 증가하지만, 세포독성 Aβ 농도가 유의미하게 증가하면 mTOR [100]시그널링이 감소하는 것으로 생각된다.

체외에서 관찰된 데이터와 일관되게 mTOR 활성과 활성화된 p70S6K는 [99][101]대조군에 비해 AD 동물 모델의 피질 및 해마에서 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다.AD의 동물 모델에서 Aβ의 약리학적 또는 유전적 제거는 [101]mTOR 시그널링에서 Aβ의 직접적인 관여를 지적하면서 정상적인 mTOR 활성의 중단을 제거한다.또한 정상적인 생쥐의 해마에 Aβ 올리고머를 주입함으로써 mTOR 과잉활성을 [101]관찰할 수 있다.AD의 특징적인 인지 장애는 PRAS-40의 인산화로 매개되는 것으로 보이며, PRAS-40 인산화 억제는 Aβ 유도 mTOR [101][102][103]과활성을 방지한다.이러한 발견을 고려할 때 mTOR 신호 경로는 AD에서 Aβ 유도 독성의 한 메커니즘으로 보인다.

p70S6K 활성화는 인산화 증가와 탈인산화 [96][104][105][106]감소를 통해 엉킴 형성과 mTOR 과잉 활성을 촉진하는 것으로 나타났다.또한 mTOR이 타우와 다른 [107]단백질의 변환을 증가시킴으로써 타우 병리학에 기여한다는 것이 제안되었다.

시냅스 가소성은 학습과 기억력에 중요한 역할을 합니다. 이 두 가지 과정은 AD 환자에게서 심각하게 손상됩니다.번역 제어 또는 단백질 항상성 유지는 신경 가소성에 필수적이며 [99][108][109][110][111]mTOR에 의해 조절되는 것으로 나타났습니다.mTOR 활동을 통한 단백질 과잉과 저생산 모두 학습과 기억력 저하에 기여하는 것으로 보인다.또한 mTOR 과잉활동으로 인한 결손이 라파마이신에 의한 치료를 통해 완화될 수 있다는 점에서 mTOR은 시냅스 [95][112]가소성을 통해 인지기능에 영향을 미치는 데 중요한 역할을 할 수 있다.신경변성에서의 mTOR 활성에 대한 추가 증거는 mTOR 경로의 상류 표적인 eIF2α-P가 지속적인 번역 [113]억제를 통해 프리온 질환의 세포사를 매개한다는 것을 보여주는 최근의 연구 결과로부터 나온다.

일부 증거는 또한 감소된 Aβ 클리어런스에서 mTOR의 역할을 지적한다. mTOR는 자동 [114]파지의 음성 조절기이다. 따라서 mTOR 시그널링의 과잉 활동은 AD 뇌에서 Aβ 클리어런스를 감소시켜야 한다.자동 파지의 교란은 [115][116][117][118][119][120]AD를 포함한 단백질 오접힘 질환의 잠재적 병원성 원인일 수 있다.헌팅턴병의 마우스 모델을 사용한 연구는 라파마이신을 통한 치료가 헌팅틴 [121][122]골재 제거를 용이하게 한다는 것을 보여준다.아마도 같은 처리는 Aβ 퇴적물을 제거하는 데도 유용할 수 있다.

림프 증식성 질환

과활성 mTOR 경로는 자가면역 림프증식증후군(ALPS),[123] 다실성 캐슬맨병 [124]및 이식 후 림프증식장애(PTLD)[125]와 같은 특정 림프증식성 질환에서 확인되었다.

단백질 합성 및 세포 성장

mTORC1 활성화는 신체적인 운동과 특정 아미노산 또는 아미노산 [126][127]유도체의 섭취에 대한 반응으로 인간의 근섬유근 단백질 합성과 골격근 비대증에 필요하다.골격근의 mTORC1 시그널링의 지속적인 불활성화는 노년기의 근육 소모, 암의 캐시샤, 물리적 [126][127][128]비활성화에 의한 근육 위축을 촉진한다.mTORC2 활성화는 분화된 마우스 신경2a [129]세포의 신경계 발육을 매개하는 것으로 보인다.β-히드록시β-메틸부틸레이트에 의한 전전두신경세포의 간헐적 mTOR 활성화는 동물에서 수지상 가지치기(dendrite pruning)와 관련된 노화 관련 인지 저하를 억제하며,[130] 이는 인간에서도 관찰되는 현상이다.

Signaling cascade diagram
물리적 운동과 특정 아미노산 또는 그 유도체(주로 류신 및 HMB)[126]에 대한 반응으로 근섬유근 단백질 합성과 미토콘드리아 생물 형성에 관여하는 분자 신호 캐스케이드의 다이어그램.식품 단백질에서 유래한 많은 아미노산은 mTORC1의 활성화를 촉진하고 Rag GTPases를 [10][126]통해 신호를 전달함으로써 단백질 합성을 증가시킨다.
약어 및 표현:
• PLD: 포스포리파아제 D
• PA: 포스파티드산
• mTOR: 라파마이신의 기계적 표적
• AMP: 아데노신 일인산
• ATP: 아데노신3인산
• AMPK: AMP활성화단백질인산화효소
• PGC11α: 페르옥시좀 증식제 활성화 수용체 감마 공동활성화제-1α
• S6K1: p70S6인산화효소
• 4EBP1: 진핵생물 번역 개시인자 4E결합단백질 1
• eIF4E: 진핵생물 번역 개시인자 4E
• RPS6: 리보솜 단백질 S6
• eEF2: 진핵생물 신장인자 2
• RE: 저항 운동, EE: 지구력 운동
• 미오: 근섬유; 미토: 미토콘드리아
• AA: 아미노산
• HMB : β-히드록시β-메틸낙산
• ↑는 활성화를 나타냅니다.
• δ는 억제를 나타낸다.
Graph of muscle protein synthesis vs time
저항력 훈련은 운동 후 최대 48시간 동안 근육단백질합성(MPs)을 자극한다(점선으로 [131]표시).이 기간 동안 단백질이 풍부한 식사를 섭취하는 것은 근육 단백질 합성의 운동 유발 증가를 증가시킨다.[131]

리소좀 손상은 mTOR을 억제하고 자가파지를 유도한다.

능동 mTORC1 lysosomes에. mTOR은 inhibited[132] 때 리소 좀 막 침입하는 박테리아 등 다양한 또는 내인 외인성 요원membrane-permeant 화학 물질 삼투하여 적극적인 제품(부상의 이 형식은 lysosomes에 polymerize membrane-permeant dipeptide들을 사용하여 모델링 할 수 있), 상냥한 사람의 국부 항복에 의해 손상된 배치한다.얇은 셀룰로이드 조각단백질 응집체(위 알츠하이머병 섹션 참조) 및 요산염 결정 및 결정 [132]실리카를 포함한 세포질 유기 또는 무기 함유물.리소좀/엔도엠브레인 이후의 mTOR 불활성화 과정은 [132]GALTOR라는 단백질 복합체에 의해 매개된다.GALTOR의[132] 중심에는 세포질 렉틴의 β-갈락토시드 결합 슈퍼패밀리의 일원인 갈렉틴-8이 있으며, 갈렉틴은 구분하는 내막브란의 내막측 노출 글리칸에 결합함으로써 리소좀막 손상을 인식한다.막 손상 후, 항상성 조건에서 일반적으로 mTOR과 관련된 갈렉틴-8은 더 이상 mTOR과 상호작용하지 않고 대신 SLC38A9, RRAGA/RAGB 및 LAMTOR1에 결합하여 라그레이터(LAMTOR1-5 복합체) 구아닌 뉴클레오티드 교환 기능을[132] 억제한다.

TOR은 일반적으로 자동 파지의 음성 조절기이며,[133][134][135][136][137] 대사 반응인 기아에 대한 반응 중에 가장 잘 연구된다.그러나 리소좀 손상 동안 mTOR 억제는 품질 관리 기능에서 자가포지 반응을 활성화하여 손상된 리소좀을 제거하는 리소파지라고[138] 불리는 과정을 이끈다.이 단계에서 또 다른 갈렉틴인 갈렉틴-3은 TRIM16과 상호작용하여 손상된 리소좀의 [139][140]선택적 자가파지를 유도한다.TRIM16에는 다른 단지의 ULK1과 주추 요소(Beclin 1과 ATG16L1)(Beclin 1-VPS34-ATG14과 ATG16L1-ATG5-ATG12)시작 그들의 많은 직접 ULK1-ATG13 complex,[135][136][137] 같은 혹은 간접적으로 3급 PI3K(Beclin 1, ATG14과 VPS34)의 구성 요소는 mTOR의 음성 제어 중 autophagy,[140]. 이후 그들은 o 의존한다n mTOR에 의해 억제되지 않을 때 ULK1에 의한 인산화 활성화.이러한 자동 파지 구동 컴포넌트는 물리적으로 기능적으로 서로 연결되어 자동 파고좀 형성에 필요한 모든 프로세스를 통합합니다. (i) ULK1-ATG13-FIP200/RB1FIP200/[141][142][143]RB1CC1과 ATG16L1, (ii) ULK1-ATG13-FIP200/RB1 사이의 직접 상호작용을 통해 LC3B/GABARAP 결합기계와 관련된 CC1 복합체CC1 복합체는 ATG13의 HORMA 도메인과 ATG14 [144]사이의 직접적인 상호작용을 통해 Beclin 1-VPS34-ATG14와 관련되며, (iii) ATG16L1은 등급 III PI3K-Beclin 1의 효소 생성물인 PI3P에 결합하는 WIPI2와 상호작용한다.AMPK[132]의 직접 및 활성화는 autophagy 시스템의 주요 부속품들(ULK1,[146]Beclin 1[147])위에 열거하고 추가 inactivates mTORC1,[148][149phosphorylatesgalectin-9(또한 리소 좀 막 위반 인정)를 통해 그러므로mTOR 불활성화, GALTOR[132]을 통해 리소 좀 손상에 시작되고, 게다가 동시 활성화.해결을 강한 autophagy를 허용손상된 리소좀의 유도 및 자가마법 제거.

또한 다음과 같은 여러 유형의 유비쿼티네이션 이벤트가 병렬로 발생하며 갈렉틴 주도 프로세스를 보완합니다.TRIM16-ULK1-Beclin-1의 유비퀴티네이션은 [140]위와 같이 복합체를 안정화시켜 오토파지 활성화를 촉진한다.ATG16L1.ubiquitin[143]에 필요한 내적 결합 관련성을 가지고 있LAMP1, LAMP2, GNS/N-acetylglucosamine-6-sulfatase, TSPAN6/tetraspanin-6, PSAP/prosaposin, TMEM192/transmembrane 단백질 192경우 1 같은 몇가지damage-exposed glycosylated 리소 좀 막 단백질glycoprotein-specificFBXO27-endowed 유비퀴틴 리가 아제에 의해 반면 ubiquitination.50해결 수 있cp62/SQ와 같은 자가파지 수용체를 통한 리소파지 실행에 기여하는리소파지 [143]중에 모집되는 STM1 또는 기타 정해진 기능.

강피증

Scleroderma, 또한 전신성 경화증이라고 알려져 있는 만성적 전신의 자기 면역 질환이 더 많은 심각한 형태의 내부 장기에 영향을 미치는 피부(더마)의(sclero)경화에 의해 특성화된.[151][152]mTOR고,mTORC 경로의 봉쇄 조사를 받고 피부 경화증에 대한 치료제로는 섬유증 의. 질병과 자기 면역에서 역할을 한다.[9]

치료제로서의 mTOR 억제제

주요 기사: mTOR 억제제

이식

mTOR 억제제(예: 라파마이신)는 이식 거부반응을 막기 위해 이미 사용되고 있다.

글리코겐 저장병

일부 기사들은 라파마이신이 골격근에서 GS(글리코겐 합성효소)의 인산화를 증가시킬 수 있도록 mTORC1을 억제할 수 있다고 보고했다.이 발견은 근육에 글리코겐 축적을 수반하는 글리코겐 저장 질환에 대한 잠재적인 새로운 치료적 접근을 나타낸다.

항암제

인간 암 치료에 사용되는 두 가지 주요 mTOR 억제제인 템시롤리무스와 에버리무스가 있다. mTOR 억제제는 신세포암(템시롤리무스)과 췌장암, 유방암, 신세포암(에버올리무스)[153]을 포함한 다양한 악성종양 치료에 사용된다.이들 약물의 전체 메커니즘은 명확하지 않지만 종양 혈관신생을 저해하고 G1/S [154]전이 장애를 야기함으로써 기능하는 것으로 생각된다.

안티에이징

mTOR 억제제는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 [156]같은 신경변성질환을 포함한 몇 가지 노화관련 [155]질환의 치료/예방에 유용할 수 있다.노인(65세 이상)에서 mTOR 억제제인 닥톨리시브와 에버리머스를 사용한 단기 치료 후 치료 대상자는 1년 [157]동안 감염 횟수가 감소했다.

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG), 카페인, 커큐민, 베르베린, 케르세틴, 레스베라트롤 및 프테로틸벤을 포함한 다양한 천연 화합물은 [158][159][160]배양 중인 분리 세포에 적용되었을 때 mTOR을 억제하는 것으로 보고되었다.초파리나 생쥐와 같은 동물에게 좋은 결과를 가져왔음에도 불구하고 이러한 물질들이 mTOR 신호를 억제하거나 식이요법 보충제로 복용했을 때 수명을 연장한다는 고품질 증거는 아직 없다.다양한 시험들이 [161][162]진행 중이다.

상호 작용

라파마이신의 기계적 표적은 [163]다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

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    mTOR function is mediated through two large biochemical complexes defined by their respective protein composition and have been extensively reviewed elsewhere(Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012)(Figure 1B). In brief, common to both mTOR complex 1 (mTORC1) and mTOR complex 2 (mTORC2) are: mTOR itself, mammalian lethal with sec13 protein 8 (mLST8; also known as GβL), and the inhibitory DEP domain containing mTOR-interacting protein (DEPTOR). Specific to mTORC1 is the regulator-associated protein of the mammalian target of rapamycin (Raptor) and proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40)(Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor is essential to mTORC1 activity. The mTORC2 complex includes the rapamycin insensitive companion of mTOR (Rictor), mammalian stress activated MAP kinase-interacting protein 1 (mSIN1), and proteins observed with rictor 1 and 2 (PROTOR 1 and 2)(Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004)(Figure 1B). Rictor and mSIN1 are both critical to mTORC2 function.
    그림 1: mTOR 키나제의 도메인 구조와 mTORC1 및 mTORC2 성분
    그림 2: mTOR 시그널링 패스
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