트롬박산-A 싱타아제

Thromboxane-A synthase
TBXAS1
식별자
별칭TBXAS1, BDPLT14, CYP5, CYP5A1, GHOAL, THAS, TXAS, TXS, 트롬박스아제 1
외부 IDOMIM: 274180 MGI: 98497 호몰로진: 130979 GeneCard: TBXAS1
직교체
종인간마우스
엔트레스

6916

21391

앙상블

ENSG00000059377

ENSMUSG00000029925

유니프로트

P24557

P36423

RefSeq(mRNA)

NM_011539

RefSeq(단백질)

NP_035669

위치(UCSC)Cr 7: 139.78 – 140.02MbChr 6: 38.88 – 39.08Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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TBXAS1이라고도 알려진 트롬박산 A 싱타아제 1(플레이트, 시토크롬 P450, 패밀리 5, 서브 패밀리 A)은 인간에서 TBXAS1 유전자에 의해 인코딩되는 사이토크롬 P450 효소다.[5][6][7]null

함수

이 유전자는 효소의 시토크롬 P450 슈퍼패밀리의 구성원을 암호로 한다.시토크롬 P450 단백질은 약물 대사 및 콜레스테롤, 스테로이드, 그리고 다른 지질의 합성에 관련된 많은 반응을 촉진하는 단옥시겐이다.그러나 이 단백질은 기능적 유사성보다는 시퀀스 유사성을 근거로 시토크롬 P450 슈퍼패밀리의 일원으로 간주된다.이 소포체로 막 단백질12-Hydroxyheptadecatrienoic 산성(i.e. 12(S)-hydroxy-5Z,8E,10E-heptadecatrienoic 산이나 Leukotriene B4수용체(즉 BLT2 수용체)[8]그리고 저 12-HHT를 모두의 효능 제이다에 A2, 혈소판 응집의 강력한 혈관 수축과 유도, 그리고 또한 thromboxane에 프로스타글란딘 H2의 변환 catalyzes.diat또는 특정 BLT2 수용체 작용.[9]이 효소는 지혈, 심혈관 질환, 뇌졸중을 포함한 몇 가지 병태생리학적 과정에 역할을 한다.그 유전자는 두 가지의 대본 변형을 표현한다.[5]null

억제제

혈소판 싱타아제 억제제는 항혈소판 약물로 사용된다.이페트로반은 강력한 선택적 트롬복산 수용체 길항제다.[10]디피리다몰은 또한 이 수용체에 대항하지만, 다양한 다른 항혈소판 활성 메커니즘을 가지고 있다.피코타미드는 트롬박산 신타아제 억제제와 트롬박산 수용체 길항제로서 모두 활성이 있다.[11]

구조

인간 혈소판 A(TXA) 싱타아제는 60kDa 시토크롬 P450 단백질로 아미노산 533개, 헴 보형물군이다.이 효소는 소포체 망막에 고정되어 있으며 혈소판, 단세포, 그리고 몇 가지 다른 세포 유형에서 발견된다.NH2 종단부에는 2차 구조가 나선형 구조로 추정되는 2개의 소수성 부분이 포함되어 있다.증거는 펩타이드들이 효소의 막 닻 역할을 한다는 것을 암시한다.[12]더욱이 중합효소 연쇄반응 기법에 의해 가능하게 된 cDNA 클론의 연구는 TXA 싱타제의 1차 구조를 더욱 규명하였다.시토크롬 P450 계열의 다른 멤버들과 유사하게, TXA 신타아제는 특히 시스틴 480의 티올레이트 그룹과 조화된 heme 그룹을 가지고 있다.[13]그 위치에서 대체한 돌연변이 유발 연구는 촉매 활성의 상실과 최소 헤메 결합을 초래했다.비슷한 결과를 보인 다른 잔류물은 W133, R478, N110, R413이었다.헴 프로피온산염 그룹이나 헴의 원위부 얼굴 근처에 위치하며, 이러한 잔류물은 헴이 아포프로테인에 적절하게 통합되기 위해서도 중요하다.[14]불행히도 연구자들은 세포막에서 세제 처리 추출이 요구되어 TXA 신타아제의 결정 구조를 얻는 것이 어렵다는 것을 발견했지만, 동질학적 모델링을 활용하여 3D 구조를 만들어냈다.한 모델은 두 개의 도메인, 즉 알파헬릭스가 풍부한 도메인과 베타시트가 풍부한 도메인을 보여주었다.헤미는 나선형 I과 L 사이에 끼어 있는 것으로 밝혀졌다.[15]

메커니즘

이 이성질체화 메커니즘은 프로스타글란딘 H2가 트롬박산으로 변환되는 것을 보여준다.효소의 시스테인 잔류물에 조화된 헤메 그룹인 트롬박산 싱타제는 메커니즘에 관여한다.

트롬박산 A(TXA)는 프로스타글란딘 H2(PGH2) 분자에서 유래한다.PGH2는 비교적 약한 비폭시 결합을 포함하고 있으며, 가능한 메커니즘은 비폭시드의 균질 분할과 TXA로의 재배열을 수반하는 것으로 알려져 있다.[16]TXA 싱타아제의 활성 사이트에 있는 헤메 그룹은 메커니즘에서 중요한 역할을 한다.기질 아날로그와 재조합 TXA 신타아제를 사용한 정지 유동 운동 연구는 기질 결합이 두 단계로 이루어진다는 것을 밝혀냈다.[14]첫째, 단백질에 대한 초기 결합이 빠르고, 그 다음에 헤메철에 대한 결찰이 있다.메커니즘의 첫 번째 단계에서 헤메 철은 C-9 내복제 산소에 대한 좌표다.요율제한단계를 나타내는 내포페록사이드에서 O-O 본드의 균등분할에 참여하며, Fe(III)에서 Fe(IV)로 리독스 상태의 변화를 겪는다.[17]C-11에서 자유 산소 라디칼이 형성되고, 이 중간은 링 갈라짐을 겪는다.현재 C-12에 있는 프리 레디컬로, 철 헤임은 이 레디컬을 탄소로 산화시킨다.[18]그 분자는 이제 분자 내 고리가 형성될 준비가 되었다.음전하된 산소는 카보닐을 공격하고, 이중 결합 중 하나에서 나온 전자는 카보니엘로 끌어당겨져 링을 닫는다.null

생물학적 의의

특히 이 두 개의 아이코사노이드들이 상반된 효과를 발휘하기 때문에 프로스타시클린과 트롬박스 사이의 균형을 유지하는 것은 신체에 중요하다.트롬박산소 합성을 촉진하는 데 있어서, TXA 싱타아제는 트롬박산소의 양을 조절할 수 있는 유동 경로에 관여한다.이 조절은 혈압 조절, 응고, 염증 반응과 같은 몇 가지 과정에서 중요한 요인이 된다.TXA 싱타아제의 조절이 잘못되고 프로스타시클린-트롬박산 비율의 불균형이 폐고혈압과 같은 많은 병리학적 조건의 기반이 되는 것으로 생각된다.[19]혈소판은 혈관수축과 혈소판 통합에 역할을 하기 때문에 이들의 우위는 혈관동반증을 교란시키고 혈전 혈관 사건을 유발할 수 있다.더욱이 혈소판과 혈소판 합성의 중요성은 혈소판이 TXA에 반응하지 않는 환자들은 지혈 결함을 보였으며 혈소판 TXA 생산의 부족이 출혈 장애를 초래했다는 연구 결과를 통해 입증된다.[20]null

나아가 TXA 신타아제의 발현이 암의 발달과 진행에 매우 중요할 수 있다는 사실도 밝혀졌다.유두 갑상선암, 전립선암, 신장암 등 다양한 암에서 TXA 싱타아제 발현이 전반적으로 증가한 것으로 관찰됐다.암세포는 무한한 세포 복제 잠재력으로 알려져 있으며, 아이코사노이드 프로필의 변화가 암 성장에 영향을 미친다는 가설이 제기되었다.TXA 신타아제는 성장, 세포사멸 억제, 혈관신생, 전이 등 다양한 종양 생존경로에 기여한다는 연구결과가 나왔다.[21]null

경로

  • 트롬복산합성

  • 아이코사노이드 합성

참고 항목

참조

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추가 읽기

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외부 링크