메티세르기드

Methysergide
메티세르기드
Methylsergide Structural Formula V1.svg
임상 데이터
상호데세릴, 산서트
기타 이름UML-491;1-메틸메틸에르고노빈;N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-1,6-디메틸-9,10-디데히드로에르고린-8α-카르복사미드;N-(1-(히드록시)프로필)-1-메틸디-D-알레르기아미드-알레르기드
AHFS/Drugs.com국제 의약품명
Medline Plusa603022
임신
카테고리
  • AU: C
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
식별자
  • (6aR,9R)-N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-4,7-디메틸-6,6a,8,9-테트라히드로인돌로[4,3-fg]퀴놀린-9-카르복사미드
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.006.041 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C21H27N3O2
몰 질량353.466 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • O=C(N[C@@H])(CC)CO)[C@H]3/C=C2/c4cc1c4c(cn1C)C[C@H]2N(C3)c
  • InChI=1S/C21H27N3O2/c1-4-15(12-25)22-21)14-8-17)14-8-16-6-7-18-20(16)13(10-23)9-19(24)24(3)11-14/h-5-19,15,15
  • 키: KPJZHOPZRAFTN-ZRGWGRIASA-N checkY
(표준)

데세릴과 산서트라는 상표명으로 판매되는 메티세르히드는 에르고린과 리세르가미드 그룹의 모노아미드 약물로서 편두통과 군발성 [1]두통의 예방과 치료에 사용됩니다.역효과로 [2]미국과 캐나다 시장에서 철수했다.입으로 [2]먹는 거예요.

메티세르기드는 1960년대 후반에 부작용이 처음 보고되었고 에르고 기반 치료법이 편두통 치료에 선호되지 않았기 때문에 편두통이나 군발성 두통에 대해 민간에서 국제 두통 학회, 병원 및 신경학자에 의해 더 이상 1차 치료 프로토콜로 권장되지 않는다.그는 1980년대에 트립탄을 도입했다.

의료 용도

메티세르기드는 일회성 및 만성 편두통 치료와 일회성 및 만성 군발성 [3]두통에만 사용된다.메티세르기드는 편두통 예방에 가장 효과적인[4] 약 중 하나이지만 급성 발작의 치료를 목적으로 하는 것은 아니며 예방약으로 매일 복용해야 한다.

편두통과 군발성 두통

메티세르기드는 50년 이상 편두통과 군발성 두통에 효과적인 치료제로 알려져 왔다.안전에 대한 오랜 의문으로 인해 유럽 의약품청에 의한 2016년 조사가 수행되었다.메티세르기드의 지속적 가용성에 대한 필요성을 평가하기 위해 국제두통학회는 전문 회원들을 대상으로 전자 조사를 실시했다.

조사에 따르면 전체 응답자의 71.3%가 메티세르기드를 처방한 적이 있으며 79.8%가 메티세르기드를 처방할 것이라고 밝혔다.응답자들은 편두통보다 군발성 두통에 더 많이 사용했으며 난치성 환자에게 사용하기 위해 예약했다.

유럽 의약품청은 "이 조사에 참여한 대부분의 두통 전문가는 메티세르가드를 대체 수단이 없는 특정 모집단에 대한 고유한 치료 옵션으로 간주하고 있으며, 그 가용성을 지속할 긴급한 필요성이 있다"고 결론지었다.

이 자리는 국제두통학회에 [5]의해 지원되었다.

2014년 영국 국립보건서비스 편두통 트러스트에 의해 발행된 최신 가이드라인은 "메타세르기드 약은 이제 표준 약이 [6]실패했을 때 심각한 난치성 편두통과 군발성 두통을 예방하는 데만 사용된다"고 권고했다.

기타 용도

메티세르기드는 또한 심한 [3]설사를 치료하기 위해 카르티노이드 증후군에 사용된다.그것은 또한 세로토닌 [7]증후군의 치료에도 사용될 수 있다.

부작용

그것은 알려진 부작용인 후복막 섬유화/[8]후폐 섬유화증을 가지고 있는데, 이것은 드물지만 심각하다.이러한 부작용은 1/5000명의 [9]환자에게서 발생하는 것으로 추정되고 있다.또한 좌측 심장 판막 기능 [4]부전의 위험도 높아집니다.

약리학

약역학

메티세르기드는 세로토닌1A 5-HT,[10] 5-HT1B1D, 5-HT1E1F, 5-HT2A2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7 수용체와 α-2A2B, α-아드레날린2C 수용체와 상호작용한다.인간 5-HT3, 도파민, α-아드레날린1, β-아드레날린, 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트, 칸나비노이드, 히스타민 수용체 [10]및 모노아민 전달체에 유의한 친화력을 가지지 않는다.메티세르기드는 5-HT1A 수용체의 부분작용제를 포함한 5-HT1 수용체의 작용제이며, 5-HT2A,[2][11][12][13][14][15] 5-HT2B2C 및 5-HT7 수용체의 길항제이다.메틸에르고메트린은 사람에서 메틸에르고메트린으로 대사되며2A 메틸에르고메트린과는 대조적으로 메틸에르고메트린은 5-HT 및 5-HT2B[16][15] 수용체의 부분작용제이며 다양한 다른 [17]표적과 상호작용한다.

메티세르기드는 혈관과 위장 평활근에서 세로토닌의 영향을 길항하지만 다른 에르고트 알칼로이드의 [18]특성은 거의 없다.메틸에르고노빈으로의 메티세르기드의 대사가 메티세르기드의 [19]항미크레인 효과의 원인이 되는 것으로 생각된다.메틸에르고노빈은 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체의 작용제로서 메티세르기드보다 10배 더 강력한 것으로 보이며, 이러한 [20]수용체를 활성화하는 데 있어 더 높은 내인적 유효성을 가진다.메티세르기드는 고용량(3.5~7.5mg)[21]에서 사이키델릭 효과를 낸다.메틸에르고메트린으로의 메틸에르고메트린으로의 메틸에르고메트린의 대사가 메틸에르고이드의 [17]사이키델릭 효과를 일으키는 것으로 간주된다.사이키델릭 효과는 특히 5-HT2A [22]수용체의 활성화에 기인할 수 있다.이 약물은 메틸에르고메트린으로의 대사로 인해2B 5-HT 수용체를 활성화시킬 수 있으며 이러한 이유로 심장판막증과 [23][24]관련이 있다.메티세르기드의 세로토닌 수용체 길항작용은 메티세르기드 치료 [24]중 메틸에르고노빈의 세로토닌 수용체 작용작용을 극복할 수 없는 것으로 생각된다.

다양한[10][25][2][26][27][16] 부위의 메티세르기드 활성
위치 어피니티(Ki [nM]) 유효성(Emax [%]) 액션.
5-HT1A 14–25 89% 완전 또는 부분 작용제
5-HT1B 2.5–162 ? 완전 작용제
5-HT1D 3.6–93 50 부분작용제
5-HT1E 59–324 ? 완전 작용제
5-HT1F 34 ? 완전 작용제
5-HT2A 1.6–104 0 길항제 또는 작용제
5-HT2B 0.1–150 0–20 조용한 길항제 또는 약한 부분작용제
5-HT2C 0.95–4.5 0 침묵의 대항마
5-HT3 10,000 이상 – –
5-HT5A 10,000 이상 – 대항마
5-HT5B 41–1,000 ? ?
5-HT6 30–372 ? ?
5-HT7 30–83 ? 대항마
α1A 10,000 이상 – –
α1B 10,000 이상 – –
α1D ? ? ?
α2A 170 –> 1,000 ? ?
α2B 106 ? ?
α2C 88 ? ?
β1 10,000 이상 – –
β2 10,000 이상 – –
D1. 290 ? ?
D2. 200 – > 10,000 ? ?
D3. 10,000 이상 – –
D4. 10,000 이상 – –
D5. 10,000 이상 – –
H1 3,000 ~ 10,000 > ? ?
H2 10,000 이상 – –
M1 5,459 ? ?
M2 6,126 ? ?
M3 4,632 ? ?
M4 10,000 이상 – –
M5 10,000 이상 – –
주의: 5-HT5B(마우스/랫드-인간의 대응물 없음) 및 D3(랫드)[10]를 제외한 모든 사이트는 인간입니다.다양한 다른 수용체(GABA, 글루탐산염, 니코틴성 아세틸콜린, 프로스타노이드) 및 모노아민 트랜스포터(SERT, NET, DAT)[10]에 대한 친화력(>10,000nM)은 무시해도 좋다.메티세르가이드의 주요 활성대사물인 메틸에르고메트린도 메틸에르고메트린의 활성에 기여하며, 특히 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 부분작용작용작용이다.[16][23][2][26]

약동학

메틸에르고메트린으로의 [19]높은 1차 대사로 인해 메티세르가이드의 경구 생체 가용성은 13%이다.메티세르기드는 메틸에르고메트린을 주요 활성 [19][24][20]대사물로 생성한다.메틸에르고메트린의 수치는 메티세르기드 치료 [19][24][20]중 메티세르기드보다 약 10배 높다.따라서 메틸에르고노빈의 [20]프로드러그로서 메틸에르고노빈을 생각할 수 있다.메틸에르고노빈의 제거 반감기는 메티세르기드의 [20]거의 4배이다.

화학

N-[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]-1,6-디메틸-9,10-디데히드로에르고린-8α-카르복사미드 또는 N-(1-(히드록시메틸)프로필)-1-메틸-D-릴리에르가미드라고도 하는 메티세르히드 및 에르고미드의 유도체이다.

역사

편두통에서의 혈관확장 이론은 잘 알려져 있다.그가 편두통 발작 시 국소 조직을 손상시키고 통증 민감도를 높일 수 있는 혈관 주변 인자를 찾는 것은 덜 알려진 사실이다.세로토닌은 포함될 수 있는 대상 물질에 포함된 것으로 밝혀졌다.

같은 시기에 세로토닌이 분리되었고(1948년) 그 작용 때문에 항세로토닌제가 필요했다.

메틸기 및 부탄올아미드기를 첨가하여 리세르긴산으로부터 메티세르기드를 합성하였다.그 결과 세로토닌(5-HT) 억제제로서 선택성과 높은 효력을 가진 화합물이 생성되었다.편두통 발작에 세로토닌이 관여할 수 있는 가능성에 기초하여, 1959년 Sicuteri에 의해 편두통 예방약으로 도입되었다.임상 효과가 우수한 경우가 많았지만 5년 후 만성 섭취 후 후복막 섬유화를 일으키는 것으로 밝혀졌다.

그 결과 편두통에서의 약물 사용은 상당히 감소하였으나 실험 연구에서 여전히 5-HT 길항제로서 사용되었다.1974년 Saxena는 메티세르가 경동맥 바닥에서 선택적 혈관 수축 효과가 있다는 것을 보여주었고 1984년 그는 비정형 수용체를 발견했다.이 연구 결과는 수마트립탄 [28]개발에 동기를 부여했다.

노바티스는 산도즈를 인수하면서 미국 시장에서 철수했지만 현재는 단종된 [29]제품으로 이름을 올렸다.

실가동성과 가용성

Methysergide의 미국 생산(Sansert)은 2002년에 제조사 스스로 중단되었습니다.산세르트는 산도즈가 1996년 시바게이지와 합병해 노바티스가 탄생한 바 있다.2003년, Novartis는 글로벌 제네릭 비즈니스를 단일 글로벌 브랜드로 통합해, Sandoz의 이름과 제품 라인을 재검토해 재정립했습니다.

사회와 문화

논란

메티세르가드는 편두통과 군발성 두통에 대한 효과적인 치료제였지만, 부적격 위험 유익성/비율 안전 [30]문제로 인해 15년 이상 편두통과 군발성 두통 시장에서 체계적으로 억제되어 왔다.

많은 사람들은 메티세르가드가 더 이상 자주 처방되지 않는 주된 이유로 후복막/후폐 섬유증의 잠재적 부작용을 꼽지만, 후복막 섬유증과 후폐 섬유증은 각각 [31]1966년과 [32]1967년에 부작용으로 기록되었다.

레퍼런스

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외부 링크