뉴런 메모리 할당

Neuronal memory allocation

기억력 할당은 신경망의 어떤 특정한 시냅스와 뉴런이 주어진 기억을 저장할지를 결정하는 과정이다.[1][2][3]비록 여러 개의 뉴런이 자극을 받을 수 있지만, 오직 일부의 뉴런만이 기억 부호화에 필요한 가소성을 유도할 것이다.이 뉴런의 부분집합의 선택은 뉴런 할당이라고 불린다.이와 유사하게, 복수의 시냅스는 주어진 입력 집합에 의해 활성화될 수 있지만, 특정한 메커니즘은 어떤 시냅스가 실제로 메모리를 인코딩하기 위해 진행되는지를 결정하며, 이 과정을 시냅스 할당이라고 한다.기억력 할당은 시나 조셀린과 알치노 J. 실바의 실험실에서 동료들에 의해 측면 편도체에서 처음 발견되었다.[4]

신경 수준에서 높은 수준의 흥분성(예를 들어 낮은 저속 후극성[5])을 가진 세포는 기억 추적에 채용될 가능성이 더 높으며, 이 과정에서 세포 전사인자 CREB(순환 AMP 대응 요소 결합 단백질)를 포함하는 실질적인 증거가 존재한다.[5][6]모집된 뉴런의 특정 시냅스는 시냅스 강도의 향상(LTP로 알려져 있음)[7]을 겪을 가능성이 더 높으며 시냅스 수준에서 할당에 기여할 수 있는 제안 메커니즘에는 시냅스 태깅, 캡처 및 시냅스 클러스터링이 포함된다.[3]

뉴런 할당

뉴런 배분은 유사한 입력정보를 받는 다른 뉴런이 아닌 네트워크의 특정 뉴런이 특정 기억을 저장하는 데 전념하는 방식을 설명하는 현상이다.[3]

신경배분에 있어서 CREB의 역할

다중 세포내 신호경로는 CREB를 활성화하여 장기적인 뉴런의 가소성과 할당을 지원하는 표적 단백질의 전사 및 번역을 촉진한다.

전사 계수 cAMP 응답 요소 결합 단백질(CREB)은 뉴런 메모리 할당 메커니즘이다.현재까지 대부분의 연구는 편도체를 모델 회로로 사용하고 편도체의 공포 관련 기억 흔적은 그러한 기억들에 할당된 개별 뉴런에서 CREB 표현에 의해 매개된다.[4][5][8]CREB는 특히 척추 밀도와 형태학에 관하여 뉴런 배분을 유도하는 세포 과정을 변조한다.[9]현재까지 연구된 많은 기억 메커니즘은 서로 다른 뇌 영역에 걸쳐 보존되어 있으며 편도체에서 발견되는 공포 기반 기억 할당 메커니즘도 다른 뇌 영역에 걸쳐 다른 유형의 기억에도 유사하게 존재할 가능성이 높다.[3]실제로 사노와 실바 연구소의 동료들은 CREB가 편도체의 신경 기억 할당도 조절한다는 것을 보여주었다.[10]

CREB는 다중 경로에 의해 활성화될 수 있다.예를 들어, 주기적인 아데노신 단인산염(cAMP)과 단백질 키나아제 A(PKA) 경로가 뉴런 할당에 참여하는 것으로 나타난다.[3]cAMP, 칼슘 이온 등 두 번째 메신저에 의해 활성화되면 PKA, MAP키나아제 등의 효소가 핵, 인산염 CREB로 변환해 표적 유전자의 전사를 시작할 수 있다.[11][12]PKA 억제제는 오래 지속되는 LTP의 발달을 막을 수 있으며, 이는 CREB 단백질에 의해 변조된 유전자의 전사 감소를 동반한다.[13]

신경배분에서의 메타탄성성

주요 기사:메타플라스틱성

메타파괴성은 주어진 자극이 뉴런이 경험했던 이전의 활동에 기초하여 뉴런의 가소성을 유도할 가능성을 설명하는 용어다.몇 가지 연구는 며칠 전에 "주변 활동"(신경전달물질, 파라신 신호 또는 호르몬 등)을 받는 뉴런이 장기전위유도(LTP)의 낮은 임계값을 보일 것이라는 증거를 제시한다.[14][15][16]다른 연구들은 NMDAR의 활성화가 LTP 유도에 대한 자극 임계값을 높일 수 있다는 것을 발견한다.[3]따라서, 뉴런 그룹에 대한 유사한 입력은 어떤 뉴런은 LTP를 유도하지만 어떤 뉴런은 그러한 뉴런의 이전 활동에 기초하여 LTP를 유도하지 않을 수 있다.[17]

이러한 메타화학적 효과에 수반되는 신호 메커니즘에는 αCaMKII의 자기인산화,[18] NMDA 수용체 하위단위 구성의 변화,[19] 전압 의존성 칼슘 채널의 활성화가 포함된다.[18][20]이러한 메타화학적 효과는 기억력의 불안정화와 재결합을 조절한다.[21]

시냅스 할당

시냅스 할당은 시냅스가 주어진 메모리를 저장하는 방법에 영향을 미치는 메커니즘에 관련된다.[3]시냅스 할당 관념에 내재된 것은 주어진 입력 집합에 의해 복수의 시냅스가 활성화될 수 있다는 개념이지만, 구체적인 메커니즘은 어떤 시냅스가 실제로 메모리를 인코딩하는지를 결정한다.특정 시냅스에 메모리를 할당하는 것이 메모리가 저장되는 위치를 결정하는 열쇠다.

시냅스 태깅 및 캡처

강한 자극은 자극되는 시냅스에 대한 태그와 가소성 제품의 형성을 유도하는 게놈 신호 캐스케이드를 둘 다 생성할 수 있다.그 태그는 이 가소성 제품들을 포착하는 역할을 할 것이다.근처 시냅스에서 약한 신호는 태그를 생성할 수 있지만 유전적 신호는 생성할 수 없다.이 태그는 또한 가소성 제품을 캡처하고 약하게 자극되는 시냅스를 강화시키는 역할을 할 수 있다.[17]
주요 기사:시냅스 태깅

시냅스 활동은 시냅스 태그를 생성할 수 있는데, 이것은 자극받은 척추가 아크와 같이 새롭게 번역된 가소성 분자를 후속으로 포획할 수 있게 해주는 마커다.시냅스 활동은 또한 번역과 전사 기계와 관련될 수 있다.약한 자극은 시냅스 태그를 만들 수 있지만 번역 및 전사 기계와 결합하지 않는 반면, 강한 자극은 시냅스 태그를 생성하고 번역 및 전사 기계와도 결합한다.새로 생성된 가소성 관련 단백질(PRP)은 태그가 붙은 시냅스에 의해 포획될 수 있지만, 태그가 지정되지 않은 시냅스는 새로운 PP를 받을 자격이 없다.일정 기간이 지나면 시냅스는 태그를 잃고 초기 상태로 돌아간다.게다가, 새로운 PRP의 공급은 고갈될 것이다.태그와 새 PRP는 PRP를 캡처하기 위해 시간적으로 겹쳐야 한다.[17][22][23]

시냅스 태그는 유도 자극 사이의 시간과 반비례하며, 일시적으로 비대칭적이라고 한다.게다가, 태깅은 또한 태깅의 중요한 공간적 특성인 가시 사이의 거리와 반비례한다.반대로 시냅스 태깅의 시간적, 공간적 특성을 확인한 결과, 후속 영상 연구는 시냅스 태깅과 캡처 메커니즘을 제한하는 구조적 제약조건뿐만 아니라 시간적 제약조건도 존재한다는 것을 밝혀냈다.전반적으로 이러한 연구는 시냅스 태깅과 포획의 복잡성을 입증하며, 이 메커니즘이 정확히 어떻게 발생하는지에 대한 추가적인 통찰력을 제공한다.[3]

척추 군집화

시냅스 클러스터링은 이전의 학습에 의해 다른 가시가 추가된 덴드리트 영역에 새로운 가시를 추가하는 것을 말한다.[3]척추 클러스터링은 활성화된 척추 근처에서 발생하는 분자 교차점을 통한 시냅스 입력을 증폭시킬 수 있다.1예를 들어, 한 척추에서 합성된 신호 분자(예: 활성 RAS 및/또는 RHOA)가 인근 현장에서 확산되어 척추 성장에 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과가 나왔다.[24]Rho GTPase CDC42는 또한 장기간 척추 볼륨 증가를 추진함으로써 척추 군집화에 기여할 수 있다.최근의 연구들은 또한 이 과정이 NMDA 수용체 활성화와 질소산화물 자극에 의해 조절될 수 있다는 것을 시사한다.[3][25]

운동 피질에서 척추 군집화는 특정 운동 기억의 시냅스 저장을 위한 형태학적 메커니즘을 반영한다.이러한 군집화된 가시들은 비군집화된 새 가시들보다 더 안정적이다.이러한 유형의 가시 추가는 특정 패턴에서 발생하며, 이는 한 작업 후에 추가된 가시들이 대체 작업 후에 가시와 함께 군집하지 않는다는 것을 의미한다.[26]척추 군집화의 상실 또한 일부 공포 조건화 실험에서 보여지듯이 가능성이 있으며, 공포 조건화에서 강하게 연관된 영역인 전두엽 연관 피질에서 척추의 순손실을 초래하며, 이는 회수 시 기억과 강하게 상관된다.일단 공포 소멸 후에 가시가 추가되면 원래 공포 조건화 과정에서 잃어버린 가시와 비슷한 방향을 가지게 된다.[27]

시간에 걸쳐 기억을 연결하는 메커니즘

알치노 J. 실바의 실험실에 있는 데니스 카이는 메모리 할당 메커니즘이 시간에 걸쳐 메모리를 연결하거나 연결하는데 사용된다는 것을 발견했다.[28]그들은 연구에서 하나의 상황별 메모리가 CREB의 활성화와 해마 CA1 뉴런의 하위 집합에서 후속적인 흥분성 향상을 촉발하여 5시간 이내에 발생한 이후의 상황별 메모리가 첫 번째 상황별 메모리를 저장한 동일한 CA1 뉴런의 일부에 할당될 수 있음을 입증했다.이 두 상황별 메모리에 대한 CA1 메모리 engrams가 겹치는 결과로, 하나의 상황별 메모리의 호출은 두 번째 메모리의 검색을 활성화한다.이러한 연구들은 또한 노화된 뇌에서 문맥 기억장치 연결 메커니즘이 교란되고, CA1 뉴런의 하위집합에서 흥분성이 증가하면 이러한 기억장치들이 결손을 연결하는 것을 역전시킨다는 것을 보여주었다.CREB의 손상과 노화 뇌에서 신경의 흥분성은 기억 연계에서의 이상과 노화와 관련된 원천 기억력 문제(원천 기억상실증)를 설명할 가능성이 매우 높다.2018년 7월 사이언티픽 아메리칸은 '모든 것을 바꿀 수 있는 13가지 발견' 특집호에서 실바 실험실의 메모리 할당과 연결에 대해 집중 조명했다.

현재 및 미래 연구

시냅스 및 뉴런 할당 통합

실험은 아직 뉴런과 시냅스 수준 사이의 할당 메커니즘의 상호작용을 조사하지 않았다.뉴런 네트워크에서 뉴런과 시냅스의 관계를 고려할 때 두 종류의 프로세스는 상호 연결될 가능성이 매우 높다.예를 들어 시냅스 할당과 관련된 시냅스 태깅과 캡처를 위해서는 시냅스가 속한 뉴런의 배분이 필요하다.또한, 주어진 신경 합주체의 신경 흥분성 증가는 다른 것보다 더 많은 일부 신장염에 영향을 미칠 수 있으므로, 높은 흥분성을 가진 신장염의 시냅스에 기억 저장 공간을 편중시킨다.[30][31]마찬가지로, 증가된 흥분성을 보이는 모집된 뉴런에서 시냅스 가소성의 형태로 정보를 저장하기 위해 특정 시냅스를 선택할 필요가 있다.

통합의 한 측면은 메타피탈리티를 포함하며, 한 메모리의 획득과 저장이 신경회로를 어떻게 변화시켜 후속 메모리의 저장과 특성에 영향을 미치는가를 포함한다.세포의 흥분성은 서로 다른 시냅스에서 후속 가소성의 변조인 이성합성 메타파괴성을 담당하는 메커니즘 중 하나로 제안되었다.[32]CREB는 위에서 설명한 것처럼 세포의 흥분성을 높여 기능하므로, 헤트로시냅스 메타화탄성에도 관여할 가능성이 있다.위 절에서 소개한 바와 같이 시냅틱 태깅과 캡쳐는 기억력이 약할 수 있다(E-LTP만 트리거할 수 있는 능력), 그렇지 않으면 잊혀질 수 있지만, 이성합성 가소성의 일종인 강한 메모리(L-LTP를 트리거할 수 있는 능력)에 의해 강화되고 안정화될 수 있다.

미래연구

메모리 할당이라는 개별 메커니즘에 대한 광범위한 연구에도 불구하고, 이러한 메커니즘의 통합을 연구하는 연구는 거의 없다.이러한 프로세스의 분자, 세포 및 전신 메커니즘이 미치는 영향을 이해하면 메모리 형성 중에 그것들이 어떻게 조정되고 통합되는지를 설명할 수 있을 것이라고 제안되었다.[3]예를 들어, 시냅스 태깅과 포획에 관련된 가소성 관련 단백질(PRPs)은 물론 CREB의 업스트림과 다운스트림 분자를 식별하면 잠재적 상호작용을 밝혀내는 데 도움이 될 수 있다.이러한 메커니즘의 기능적 중요성을 조사하기 위해서는 제안된 메커니즘과 관련된 프로세스를 생체내 직접 조작하고 이미지화할 수 있는 도구가 필요할 것이다.[3]예를 들어, 시냅스 태깅과 포획에 기인하는 행동 상호작용은 시냅스 태깅 메커니즘에 의해서가 아니라 도파민 같은 신경 조절기의 단백질 합성 의존적 증가에 의해 야기될 수 있다.직접 조작에 따른 행동 효과를 조사하는 것은 이러한 다른 가능한 원인들을 배제하는 데 도움이 될 수 있다.

참고 항목

참조

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