GJA1
GJA1
| 코넥신43 | |||||||||
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 코넥신43카르복실말단도메인 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| 기호. | 코넥신43 | ||||||||
| 팜 | PF03508 | ||||||||
| 인터프로 | IPR013124 | ||||||||
| TCDB | 1. A.24 | ||||||||
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갭 접합 알파-1 단백질(GJA1)은 코넥신 43(Cx43)으로도 알려져 있으며, [5][6][7]6번 염색체의 GJA1 유전자에 의해 사람에게서 암호화되는 단백질이다.커넥신으로서 GJA1은 세포사, 증식 및 [8]분화를 조절하기 위해 세포 사이의 갭 접합 세포간 통신(GJIC)을 가능하게 하는 갭 접합의 구성요소이다.그 기능의 결과로, GJA1은 근육 수축, 배아 발달, 염증, 정자 형성을 포함한 많은 생물학적 과정과 안구 치질 이형성증(ODDD), 심장 기형, [7][9][10]암을 포함한 질병과 관련이 있다.
구조.
GJA1은 아미노산 [11]382개로 구성된 43.0kDa 단백질이다.GJA1에는 긴 C 터미널 테일, N 터미널 도메인 및 여러 개의 막 통과 도메인이 포함되어 있습니다.단백질은 인지질 이중층을 네 번 통과하여 C- 및 N-말단을 세포질에 [12]노출시킵니다.C 말단 꼬리는 50개의 아미노산으로 구성되며 번역 후 변형 부위뿐만 아니라 전사 인자, 세포골격 요소 및 기타 [12][13]단백질의 결합 부위도 포함합니다.그 결과 C 단자 테일은 pH 게이트 및 채널어셈블리 조절 등의 기능에 중심적입니다.특히 이 꼬리를 코드하는 GJA1 유전자의 DNA 영역은 보존성이 높아 돌연변이에 내성이 있거나 돌연변이 시 치명적이 되는 것을 알 수 있다.한편, N단말 도메인은 채널 게이트와 올리고머화에 관여하기 때문에 채널의 개방 상태와 폐쇄 상태 사이의 스위치를 제어할 수 있습니다.세포외 루프가 적절한 채널 도킹을 촉진하는 동안 막 통과 도메인은 갭 접합 채널을 형성합니다.또한 2개의 세포외 루프가 2개의 헥사머와 상호작용하여 완전한 갭 접합 [12]채널을 형성하는 디술피드 결합을 형성한다.
코넥신-43 내부 리보솜 진입 부위는 GJA1의 mRNA의 5' UTR에 존재하는 RNA 원소이다.이 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES)를 사용하면 열충격이나 스트레스 [14]등의 조건에서도 캡에 의존하지 않고 번역할 수 있습니다.
| Connexin-43 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES) | |
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| 식별자 | |
| 기호. | IRES_Cx43 |
| Rfam | RF00487 |
| 기타 데이터 | |
| RNA형 | Cis-reg; IRES |
| 도메인 | 진핵생물 |
| 가세요 | GO:0043022 |
| 그렇게 | SO:0000243 |
| PDB 구조 | PDBe |
기능.
커넥신 계열의 멤버로서, GJA1은 항상성을 [7][12][15]유지하기 위해 작은 이온과 2차 메신저와 같은 저분자량 분자의 교환을 가능하게 하기 위해 인접한 세포를 연결하는 세포간 채널인 갭 접합의 구성요소이다.
GJA1은 가장 보편적으로 발현되는 코넥신이며 대부분의 세포 [7][9][12]유형에서 검출됩니다.그것은 심장 간격 접합부의 주요 단백질이며 심장의 [7]동시 수축에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.GJA1은 심장과 다른 중요한 장기에서 중요한 역할에도 불구하고 짧은 반감기를 가지고 있으며, 이는 단백질이 심장에서 매일 회전하며 매우 풍부하거나 다른 [12]코넥신과 함께 보상될 수 있음을 나타냅니다.GJA1은 배아 [7][8]발달에도 크게 관여하고 있다.예를 들어 성장인자-베타1(TGF-β1)의 형질전환은 Smad 및 ERK1/2 시그널링 경로를 통해 GJA1 발현을 유도하여 [8]태반으로의 영양아세포 분화를 초래하는 것으로 관찰되었다.
또한 GJA1은 호산구 및 T세포와 같은 많은 면역세포에서 발현되며, GJA1의 간극접합기능은 이들 세포의 성숙과 활성화를 촉진하고, 나아가 [10]염증반응을 일으키기 위해 필요한 교차통신을 촉진한다.
또한 GJA1은 Sertoli 세포와 정자세포 또는 1차 정자세포 사이의 레이디그 세포와 정관 내에서 발견될 수 있으며, 여기서 GJA1은 혈액-고환 장벽의 결합단백질을 제어함으로써 정자형성과 고환발달에 중요한 역할을 한다.
GJA1은 채널 단백질이지만 채널 비의존적인 기능을 수행할 수도 있습니다.세포질에서 단백질은 미세관 네트워크, 나아가 세포 이동과 [9][13]극성을 조절한다.이 기능은 뇌와 심장 발달 및 내피세포의 [13]상처 치유에서 관찰되었습니다.GJA1은 또한 미토콘드리아에 국소화하는 것으로 관찰되었으며, 여기서 산화 [15]스트레스 조건 동안 내재된 아포토시스 경로를 하향 조절함으로써 세포 생존을 촉진한다.
임상적 의의
이 유전자의 돌연변이는 ODDD, 두개골 이형성증,[7][9][12][16] 심장 부정맥과 관련된 영아 돌연사 증후군, 할러만-스트라이프 증후군, 그리고 내장 심방 이형증과 같은 심장 기형과 연관되어 있다.또한 ODDD와 [12]관련이 없는 청력 손실과 피부 장애의 사례가 보고되었다.궁극적으로, GJA1은 돌연변이가 질병 표현형을 [12]유발하는 채널 손실 또는 게인 기능을 초래하는 원래 배열로부터의 편차에 대한 낮은 내성을 가진다.그러나 코넥신-43이 심근세포에서 가장 풍부한 단백질 형성 간극 접합공이고 정상적인 활동 전위 [17]전파에 필수적인데도 GJA1의 체세포 돌연변이 배열 환자가 심장 부정맥을 가장 자주 나타내지 않는 것은 역설적이다.
특히 GJA1 발현은 비인두암, 뇌수막종, 혈관확장종, 간종양, 대장암, 식도암, 유방암, 중피종, 교아종, 폐암, 부신피질종양, 신세포암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암 등 다양한 암과 관련되어 있다.전립선암, 갑상선암,[9] 고환암입니다.세포 운동성과 극성을 조절하는 그것의 역할은 암 발생과 전이에 기여하는 것으로 생각되었지만, 간극 접합 단백질로서의 역할도 [9][15]관여할 수 있다.게다가 이 단백질의 세포 보호 효과는 방사선 치료에서 종양 세포의 생존을 촉진하는 한편, 그 유전자를 침묵시키는 것은 방사선 감수성을 증가시킨다.그 결과,[15] GJA1은 암의 방사선 치료의 성공을 향상시키는 타겟이 될 수 있다.바이오마커로서, GJA1은 또한 젊은 남성들이 고환암에 [9]걸릴 위험이 있는지 검사하는데 사용될 수 있다.
현재는 항부정맥펩타이드계 약물인 로티캅타이드와 그 유도체(예를 들어 다네가펩타이드)만이 GJA1 발현을 증강시켜 심장병리치료 임상시험에 도달했다.대안으로, 약물은 GJA1과 유사하게 기능하는 Cx40과 같은 보완적 커넥신을 대상으로 할 수 있다.그러나 두 가지 접근법 모두 다른 [12]곳에서 발달 이상을 유발하지 않기 위해 병든 조직을 대상으로 하는 시스템을 필요로 한다.따라서 보다 효과적인 접근법은 돌연변이 GJA1 mRNA만을 쓰러뜨리고 정상적인 표현형을 [9][12]유지하기 위해 안티센스 올리고뉴클레오티드, 트랜스펙션 또는 감염을 통한 miRNA를 설계하는 것이다.
상호 작용
갭 접합 단백질, 알파 1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
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추가 정보
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외부 링크
PDB 갤러리 | |
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