멜라토닌수용체

Melatonin receptor
멜라토닌수용체1A
식별자
기호.MTNR1A
NCBI유전자4543
HGNC7463
옴600665
참조NM_005958
유니프로트P48039
기타 데이터
궤적제4장 문제 35.1
멜라토닌수용체1B
식별자
기호.MTNR1B
NCBI유전자4544
HGNC7464
옴600804
참조NM_005959
유니프로트P49286
기타 데이터
궤적제11장 Q21-q22

멜라토닌 수용체는 멜라토닌과 [1]결합하는 G단백질결합수용체(GPCR)이다.세 종류의 멜라토닌 수용체가 복제되었다.MT(또는1A Mel 또는 MTNR1A) 및2 MT(또는1B Mel 또는 MTNR1B) 수용체 서브타입은 사람과1 다른 [2]포유류에 존재하며, 추가 멜라토닌 수용체 서브타입3 MT(또는1C Mel 또는 MTNR1C)는 양서류와 [3]조류에서 확인되었다.수용체는 멜라토닌의 신호 캐스케이드에 매우 중요하다.시간생물학 분야에서는 멜라토닌이 생체시계의 동기화에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.송과선에 의한 멜라토닌 분비는 뇌에서 발견되는 시상핵(SCN)에 의해 조절되는 일주기 리듬을 가진다.SCN은 멜라토닌의 타이밍 조절기로 기능하며, 멜라토닌은 피드백 루프를 따라 SCN 신경 발화를 감소시킨다.수용체1 MT와2 MT는 이 [4]과정을 통제한다.멜라토닌 수용체는 뇌, 눈의 망막, 심혈관계, 간과 담낭, 대장, 피부, 신장, 그리고 많은 다른 [5]곳들에서 몸 전체에 발견됩니다.2019년에는 MT와2 MT의1 X선 결정과 저온 전자파 구조가 [6][7][8][9]보고되었다.

역사

멜라토닌은 캐리 P가 주도한 실험으로 20세기 초부터 알려져 왔다.McCord와 Floyd P.두 과학자는 송과샘의 추출물을 소에게서 얻었고 올챙이 피부에 미치는 영향을 알아챘다.멜라토닌 화학물질은 1958년 의사 애런 B에 의해 송과선에서 발견되어 분리되었다. 러너.피부를 밝게 하는 능력 때문에, Lerner는 그 화합물을 멜라토닌이라고 [10]이름 지었다.멜라토닌에 대한 높은 친화력 결합 부위의 발견은 20세기 말경에 발견되었다.이러한 결합 사이트를 찾기 위한 실험은 발현 복제 전략을 사용하여 사이트를 격리했습니다.이 수용체는 Xenopus laevis의 흑색세포에서 처음 복제되었다.최근 몇 년 동안 멜라토닌을 사용한 연구는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌부종, 외상성 뇌손상, 알코올 중독,[10] 우울증과 같은 신경학적 장애를 개선하는 것으로 나타났다.또한 중독성 행동의 조절은 중림부 도파민 [5]작동계에서의 멜라토닌 수용체 관련 cAMP의 증가와 관련이 있다.멜라토닌 치료는 또한 시차적응, 교대근무, [4]불면증의 종류와 같은 조건에서 발견되는 교란된 일주기 리듬의 치료법으로 연구되었다.

기능 및 규정

일반

멜라토닌은 몸 전체에 다양한 기능을 한다.수면 촉진에서 멜라토닌의 역할은 가장 잘 알려져 있지만, 멜라토닌은 광범위한 생물학적 과정에 관여하고 있습니다.수면 촉진 외에도 멜라토닌은 호르몬 분비, 생식 활동의 리듬, 면역 기능, 그리고 일주기 [11]리듬을 조절합니다.또한 멜라토닌은 신경보호제, 진통제, 종양억제제,[5] 생식자극제 및 항산화제로서 기능한다.멜라토닌은 뇌 활동에 대한 항자극 효과가 있으며, 이는 어린이 간질 활동의 감소, 즉 억제 전달 [5]물질로 나타난다.멜라토닌 수용체의 기능적 다양성은 멜라토닌이 다양한 생물학적 과정에 미치는 영향 범위에 기여한다.수용체에 멜라토닌 결합의 기능/효과 중 일부는 식별된 수용체의 특정 버전 중 하나에 연결되어 있다(MT1, MT2, MT3).멜라토닌 수용체의 발현 패턴은 독특하고 뇌 영역마다 [12]특이하다.포유류에서 멜라토닌 수용체는 뇌와 일부 말초 장기에서 발견됩니다.그러나 종간 [13]MT 수용체 발현 밀도와 위치에는 상당한 차이가 있으며 리간드마다 수용체가 다른 친화력을 보인다.

MT1

멜라토닌의 수면 촉진 효과는 뇌 [11]활동에 억제 효과가 있는 상경질핵(SCN)의 MT 수용체1 활성화와 관련이 있다.멜라토닌의 상변화 활성은 주로 MT 수용체와2 관련되어 있지만, MT 수용체가1 빛-암흑 사이클로의 교란 과정에서 역할을 한다는 증거가 있다.이 증거는 야생형(WT) 생쥐와1 MT 녹아웃(KO) 생쥐에 멜라토닌을 투여하고 이들의 교란 속도를 [11]관찰한 실험에서 나왔다.멜라토닌 용량에 따라 WT 마우스에서는 교락이 가속되는 것으로 관찰되었지만, MT KO 마우스에서는1 그렇지 않아 MT가 위상 편이 활성에 역할을 한다는 결론을1 도출했다.

식 패턴
MT 멜라토닌 수용체는1 세포막 위에 있다.인간의 경우, 그것은 [5]4번 염색체에 암호화되어 있는 351개의 아미노산으로 구성되어 있다.여기서 그것의 주요 기능은 아데닐산 시클라아제 억제제로서 MT가 다른 G단백질과 결합할 때 작용한다1.사람에게서1 MT 아형은 뇌하수체, 망막, 시상하부의 시상하부 핵의 덩어리 부분에서 발현되며 인간의 피부에서 발견될 가능성이 높다.사람은 나이가 들면서 MT 반응 속도가 떨어지고 프로락틴 분비가 [5]감소하기 때문에1 MT와 SCN의1 발현이 감소한다.

MT2

MT2 수용체는 신체에서 여러 가지 기능을 수행하는 것으로 나타났습니다.사람의 경우 망막 내 MT 아형의2 발현은 이 수용체를 통해 발생하는 포유류의 망막에 대한 멜라토닌의 영향을 암시한다.연구에 따르면 멜라토닌은 Ca2+의존성 [14]도파민 방출을 억제하는 작용을 한다.망막에서 멜라토닌의 작용은 식세포증 및 광원반탈출을 [15]포함한 몇 가지 빛에 의존하는 기능에 영향을 미치는 것으로 믿어진다.망막 외에도 이 수용체는 골아세포에서 발현되며 분화 시 증가한다.MT는2 골아세포의 증식과 분화를 조절하고 [citation needed]뼈를 축적하는 기능을 조절합니다.MT2 시그널링은 또한 제2형 당뇨병의 병인에 관여하는 것으로 보인다.MT 수용체의2 활성화는 혈관 확장을 촉진하여 주간 투여 [5]시 사지의 체온을 낮춥니다.MT 수용체에2 의해 주로 매개되는 기능 중 가장 주목할 만한 것은 내부 일주기 시계를 지구의 자연적인 빛-어두운 주기에 들어가도록 위상 이동시키는 것입니다.위에서 설명한 바와 같이 MT 수용체는1 위상 이동에 관여하는 것으로 나타났지만, 이 역할은 MT [11]수용체보다2 이차적이다.MT KO 마우스(및 대조군으로서의 WT)를 포함한1 실험에서 WT와1 MT KO 그룹 모두 위상 이동 활성을 보였다.반대로, MT KO 마우스는 내부2 일주기 클럭의 위상 이동을 위해 MT 수용체가 필요하다는2 것을 암시하는 위상 이동을 할 수 없었다.

식 패턴
MT2(세포막) 아형은 망막에서 발현되며 [5]피부에서도 발견됩니다2. MT 수용체 mRNA는 [14]쥐의 시상핵 또는 파스결핵에서 현장 교배에서 검출되지 않았습니다.MT 수용체는2 인간의 4번 염색체에서 발견되며 351개의 [5]아미노산으로 구성되어 있다.최근에 과학자들은 MT 수용체와2 수면 장애, 불안, 우울증, 그리고 고통 사이의 관계를 연구해왔다.MT 수용체가 NREMS를[16] 통해 수면 조절에 기여하고 불안감소[17] 효과가 있다는 사실이2 밝혀짐에 따라 과학자들은 MT를 상기 [5][18]질환의 치료 대상으로 검토하기2 시작했다.

MT3

MT는 눈 내부의 유체 압력을 조절하는 잠재적 역할로 간략히 설명되었지만3, 수면 촉진, 운동 활동, 일주기 리듬 조절과 같은 중요한 생물학적 과정과 MT와 같은12 관련성을 가지지 않는다.MT3는 또한 간, 심장, 장, 신장, 근육, 지방에서도 해독 역할을 한다.

식 패턴
많은 비 포유류 척추동물의 MT 아형은 다양한3 뇌 [3]영역에서 발현된다.MT는3 환원효소 해독효소(퀴논 환원효소 2)[5]로도 알려져 있다.이 효소는 주로 "간, 신장, 심장, 폐, 창자, 근육, 갈색 지방 조직"에서 그 자리를 찾으며, MT가 [5]눈 안쪽에서 발생하는 압력을 조절하는 데 도움을 준다는 주장을3 뒷받침하는 중요한 연구가 있습니다.

멜라토닌 결합

멜라토닌 수용체1 MT와2 MT는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)로 일반적으로 세포 표면에 부착되어 외부 멜라토닌 신호를 받을 수 있다.MT 수용체에1 멜라토닌이 결합하면 cAMP 생성 및 단백질인산화효소A(PKA)[5]가 억제된다.MT2 수용체의 활성화는 cAMP 생성을 [5]억제하는 것으로 나타나지만, 추가로 cGMP 생성을 억제한다.MT 및2 MT 수용체에1 대한 멜라토닌 결합은 그 영향을 보여주는 경로 중 하나일 뿐이다.막결합 GPCR(MT2 및 MT)에1 결합하는 것 외에 멜라토닌은 세포내 및 핵수용체에도 결합한다.

멜라토닌 수용체 조절

다른 종류의 멜라토닌 수용체들은 다른 방식으로 조절된다.MT 수용체가1 멜라토닌의 전형적인 수준에 노출되면 세포막 수용체 밀도, 기질에 대한 친화력 또는 기능적 [11]민감도에 변화가 없다.그러나 MT 수용체에서는 동일한2 경향을 보이지 않는다.멜라토닌의 전형적인 수치를 투여하면 막에서 MT 수용체가2 제거되고(내화),[11] 멜라토닌에 대한 수용체의 민감도가 감소하였다.이러한2 반응은 MT 수용체가 멜라토닌에 대한2 MT 모집단의 민감도와 가용성을 조절함으로써 일주기 클럭의 위상 이동에 있어 역할을 달성하도록 돕는다.이러한 탈감작 및/또는 내부화는 많은 GPCR의 특징이다. 종종 멜라토닌의 MT 및 후속 탈감작에 대한2 결합은 멜라토닌 수용체의 내부화로 이어질 수 있으며, 이는 추가적인 멜라토닌이 초기처럼 강력한 효과를 갖는 것을 막을 것이다.l [11]어플리케이션이러한 수용체 아형에는 모두 규칙적인 리듬이 존재하므로 멜라토닌의 전형적인 수준 투여에 따른 수용체 가용성의 내부화 및 감소는 MT에서 이러한2 리듬의 단계를 효과적으로 이동시킨다.는, 각각에 있어서 중요한 기능을 나타냅니다.

일주기 리듬의 역할

SCN은 송과선에 의한 멜라토닌 생성을 매개하는 역할을 하기 때문에 주 일주기 [11]시계에 따라 멜라토닌 생성을 조절하는 피드백 루프를 생성한다.앞에서 설명한 바와 같이, MT 수용체는 수면1 촉진의 주요 주체로 생각되며, MT 수용체는 상변화2 활성과 가장 강하게 관련된다.멜라토닌 수용체의 두 주요 아형은 SCN에서 비교적 많은 양으로 발현되며, 이는 수면-웨이크 사이클을 조절하고 자연광-암흑 [11]사이클에 대한 응답으로 위상 이동을 유도할 수 있다.이러한 멜라토닌 수용체의 기능적 다양성은 SCN이 24시간 가까이 유지되고 정확히 24시간 안에 들어갈 수 있는 능력을 줄 뿐만 아니라, 다른 요인들 중에서, 이 사이클 전체에 걸쳐 각성과 활동을 조절하는 데 도움을 준다.

기능 장애 및 보충 멜라토닌

멜라토닌이 신체에서 호르몬으로 하는 역할은 멜라토닌의 가장 널리 알려져 있고 보조 멜라토닌의 주요 표적이다.잠드는 것을 힘들어하는 많은 사람들은 수면의 시작을 유도하기 위해 멜라토닌 보충제를 사용한다.그러나 멜라토닌의 영향은 단순한 수면 촉진보다 훨씬 더 크다.멜라토닌은 또한 "세포 보호자"로 묘사되어 왔다.연구에 따르면 멜라토닌의 1주기 수치가 높을수록 유방암 발병률이 낮아지는 반면 혈청 멜라토닌 수치가 비정상적으로 낮을 경우 여성이 유방암에 [citation needed]걸릴 확률이 높아진다.불규칙/부정맥 멜라토닌 수치는 암 외에도 심혈관 질환의 [19]발병과 관련이 있다.

선택적 배위자

어거니스트

대항마

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Reppert SM (December 1997). "Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled receptors". Journal of Biological Rhythms. 12 (6): 528–531. doi:10.1177/074873049701200606. PMID 9406026. S2CID 6501856.
  2. ^ Reppert SM, Weaver DR, Godson C (March 1996). "Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes". Trends in Pharmacological Sciences. 17 (3): 100–102. doi:10.1016/0165-6147(96)10005-5. PMID 8936344.
  3. ^ a b Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (October 2004). "Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story". Pigment Cell Research. 17 (5): 454–460. doi:10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x. PMID 15357831.
  4. ^ a b Doghramji K (August 2007). "Melatonin and its receptors: a new class of sleep-promoting agents". Journal of Clinical Sleep Medicine. 3 (5 Suppl): S17–S23. doi:10.5664/jcsm.26932. PMC 1978320. PMID 17824497.
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A (June 2016). "A Review of Melatonin, Its Receptors and Drugs". The Eurasian Journal of Medicine. 48 (2): 135–141. doi:10.5152/eurasianjmed.2015.0267. PMC 4970552. PMID 27551178.
  6. ^ Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, Patel N, Han GW, Huang XP, et al. (May 2019). "Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor". Nature. 569 (7755): 284–288. Bibcode:2019Natur.569..284S. doi:10.1038/s41586-019-1141-3. PMC 6696938. PMID 31019306.
  7. ^ Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP, et al. (May 2019). "XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity". Nature. 569 (7755): 289–292. Bibcode:2019Natur.569..289J. doi:10.1038/s41586-019-1144-0. PMC 6589158. PMID 31019305.
  8. ^ Stauch B, Johansson LC, Cherezov V (April 2020). "Structural insights into melatonin receptors". The FEBS Journal. 287 (8): 1496–1510. doi:10.1111/febs.15128. PMC 7174090. PMID 31693784.
  9. ^ Okamoto HH, Miyauchi H, Inoue A, Raimondi F, Tsujimoto H, Kusakizako T, et al. (August 2021). "Cryo-EM structure of the human MT1-Gi signaling complex". Nature Structural & Molecular Biology. 28 (8): 694–701. doi:10.1038/s41594-021-00634-1. PMID 34354246.
  10. ^ a b Zlotos DP, Jockers R, Cecon E, Rivara S, Witt-Enderby PA (April 2014). "MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (8): 3161–3185. doi:10.1021/jm401343c. PMID 24228714.
  11. ^ a b c d e f g h i Dubocovich ML (December 2007). "Melatonin receptors: role on sleep and circadian rhythm regulation". Sleep Medicine. 8 (Suppl 3): 34–42. doi:10.1016/j.sleep.2007.10.007. PMID 18032103.
  12. ^ Lacoste B, Angeloni D, Dominguez-Lopez S, Calderoni S, Mauro A, Fraschini F, et al. (May 2015). "Anatomical and cellular localization of melatonin MT1 and MT2 receptors in the adult rat brain". Journal of Pineal Research. 58 (4): 397–417. doi:10.1111/jpi.12224. PMID 25726952.
  13. ^ Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R (February 1994). "Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance". Neurochemistry International. 24 (2): 101–146. doi:10.1016/0197-0186(94)90100-7. PMID 8161940. S2CID 26865785.
  14. ^ a b Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF (September 1995). "Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel1b melatonin receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (19): 8734–8738. Bibcode:1995PNAS...92.8734R. doi:10.1073/pnas.92.19.8734. PMC 41041. PMID 7568007.
  15. ^ Besharse JC, Dunis DA (March 1983). "Methoxyindoles and photoreceptor metabolism: activation of rod shedding". Science. 219 (4590): 1341–1343. Bibcode:1983Sci...219.1341B. doi:10.1126/science.6828862. PMID 6828862.
  16. ^ Ochoa-Sanchez R, Comai S, Lacoste B, Bambico FR, Dominguez-Lopez S, Spadoni G, et al. (December 2011). "Promotion of non-rapid eye movement sleep and activation of reticular thalamic neurons by a novel MT2 melatonin receptor ligand". The Journal of Neuroscience. 31 (50): 18439–18452. doi:10.1523/JNEUROSCI.2676-11.2011. PMC 6623882. PMID 22171046.
  17. ^ Ochoa-Sanchez R, Rainer Q, Comai S, Spadoni G, Bedini A, Rivara S, et al. (December 2012). "Anxiolytic effects of the melatonin MT(2) receptor partial agonist UCM765: comparison with melatonin and diazepam". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 39 (2): 318–325. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.07.003. PMID 22789661.
  18. ^ US8791163B2, Gobbi F, Mor M, Rivara S, Fraschini F, "항우울제 활성과 수면 유도 특성을 가진 멜라토닌 배위자" 2014-07-29 발행
  19. ^ Pévet P (October 2016). "Melatonin receptors as therapeutic targets in the suprachiasmatic nucleus". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 20 (10): 1209–1218. doi:10.1080/14728222.2016.1179284. PMID 27082492. S2CID 25868288.

외부 링크