메타보틱성 글루탐산염 수용체 2

Metabotropic glutamate receptor 2
GRM2
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GRM2, GPRC1B, MGLUR2, mGlu2, 글루타민 메타보틱 수용체 2, mGluR2, GLUR2
외부 IDOMIM: 604099 MGI: 1351339 호몰로진: 20229 GeneCard: GRM2
직교체
종인간마우스
엔트레스

2912

108068

앙상블

ENSG00000164082

ENSMUSG00000023192

유니프로트

Q14416

Q14BI2

RefSeq(mRNA)

NM_000839
NM_001349116
NM_001349117

NM_001160353

RefSeq(단백질)

NP_000830
NP_00136045
NP_00136046

NP_001153825

위치(UCSC)Cr 3: 51.71 – 51.72MbCr 9: 106.52 – 106.53Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

메타보틱스 글루탐산염 수용체 2(mGluR2)는 인간에서 GRM2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이며,[5][6] mGluR2는 Gi 알파 서브유닛과 결합하는 G단백질결합수용체(GPCR)이다.[7]수용체는 글루탐산염의 자가수용체로서 기능하며, 활성화 시 글루탐산성 신경세포의 사전 시냅스 단자에서 배시픽 내용물의 비우기를 억제한다.

구조

인간에서 mGluR2는 3번 염색체의 GRM2 유전자에 의해 암호화된다.유전자 정보를 기반으로 최소 3개의 단백질 부호화 이소폼과 수많은 비 부호화 이소폼이 예측된다.mGluR2 단백질은 7-pass transmbrane 단백질이다.

함수

인간에게 있어서 mGluR2는 뇌에서만 표현되며, 다른 어떤 조직에서도 표현되지 않는다.[8]뇌에서 mGluR2는 아스트로사이테스뿐만 아니라 뉴런으로도 표현된다.mGluR2는 시냅스 후 단자에서도 표현되지만 세포하에서는 주로 사전 시냅스 단자에 위치한다.[9]

메타보틱성 글루탐산염 수용체는 G 단백질 결합 수용체 계열로, 시퀀스 호몰로지, 퍼팅 신호 전달 메커니즘, 약리학적 특성에 기초해 3개 그룹으로 나뉘었다. 그룹 I는 GRM1과 GRM5를 포함하며 이러한 수용체들은 인광산화효소 C를 활성화하는 것으로 나타났다.그룹 II는 mGluR2(이 수용체)와 GRM3를 포함하고, 그룹 III는 GRM4, GRM6, GRM7, GRM8을 포함한다. 그룹 II와 III 수용체는 주기적 AMP 캐스케이드의 억제와 연결되지만 작용제 선택성은 다르다.[6]

단백질-단백질 상호작용

mGluR2는 다양한 다른 GPCR과 함께 이질적 콤플렉스를 형성할 수 있다.예를 들어 isoform mGluR4가 있다.mGluR2-mGluR4 헤테로머는 상위 수용체 모노머와는 구별되는 약리학적 프로파일을 보인다.[10]또 다른 예로는 세로토닌 수용체 2A(5HT2A)가 있다. 아래를 참조하십시오.

약리학

아형2-선택형 포지티브 알로스테릭 변조기(PAMs)의 개발은 최근 몇 년 동안 꾸준한 발전을 경험했다.[11]mGluR2 전위제는 조현병 치료를 위한 새로운 접근법이다.[12][13]반면 mGluR의2/3 길항제 및 음극 알로스테릭 변조기는 항우울제로서 잠재력이 있다.[14][15][16][17][18]

고민자

PAMs

선택성이 높은 mGluR2 PAM(2010),[21] BINA의 아날로그
  • JNJ-46356479[22]
  • JNJ-40411813[23]
  • GSK-1331258[24]
  • 이미다조[1,2-a]피리딘[25]
  • 3-아릴-5-페녹시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-one[26]
  • 3-(Imidazolyl methyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]헥산-6-yl)메틸에테르:위력적이고 구강적으로 안정적[27]
  • BINA:[28][29] 강력하고, 겸손한 이전의 알로스테리 모듈레이터, 강력한 생체내 활동.
  • LY-487,379:[30][31][32] 정맥 활성이 없음. 관련 3-피리딜메틸설폰아미드[33][34](pyridylmethylsulfonamides)와 함께 첫 번째 서브타입 2-선택적 전위제(2003)가 간행되었다.

반목자

NAMs

  • 7,8-14loro-4-[3-(2-메틸피리딘-4-yl)phenyl]-1,3-dihydro-1,5-benzodiazepin-2-1 및 관련 화합물.[35]
  • MNI-137 - 8-브로모-4-(2-cyanopyridin-4-yl)-1H-벤조[b][1,4]diazepin-2(3H)-1[36]
  • RO4491533 - 4-[3-(2,6-디메틸피리딘-4-yl)페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로벤조[1,4][1,4]diazepin-2-1[37]

환각제에서의 역할

많은 환각제(예: LSD-25)는 5HT2A 수용체와 mGlu2 수용체의 과점 복합체에 결합하여 그 효과를 낸다.[38][39]리수라이드는 사이키델릭 효과를 유도할 수 없는 비헬로머화 5HT2A 수용체에 우선 또는 단독으로 작용한다.이 때문에 리수라이드는 경쟁적 적대적 활동(이러한 약물이 존재하는 상황에서 침묵의 적대적 효과를 내는 것)을 통해 이들 약물의 환각효과를 줄일 수 있다.

5HT2A-mGlu2R 이형 복합 억제 신호의 하위 장치에 대한 강한 작용제 및 하위 장치에 대한 역작용제 중 하나를 통한 신호 전달에 대한 강한 작용제들은 파트너 하위 장치를 통한 신호 전달을 촉진한다.

광견병 바이러스 감염의 역할

mGluR2는 광견병 바이러스의 새로운 수용체임이 밝혀졌다.[40]그 바이러스는 표면에 수용체와 상호작용하는 당단백질을 가지고 있다.광견병 바이러스는 mGLuR2에 직접 결합할 수 있고 바이러스 수용체 복합체가 세포 안에 함께 내재화된다.그리고 나서 그 복합체는 초기 및 후기 내시경으로 운반된다.광견병 바이러스는 clathrin 독립된 내분포를 통해 세포에 침투하는데, 이것은 mGLuR2도 이 경로를 사용한다는 것을 암시할 수 있다.라비 바이러스 당단백질이 PAM이나 NAM 역할을 할 수 있는지, 그리고 그런 식으로 수용체의 기능에 영향을 줄 수 있는지는 아직 명확히 밝혀져야 한다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000164082 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000023192 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Flor PJ, Lindauer K, Püttner I, Rüegg D, Lukic S, Knöpfel T, Kuhn R (April 1995). "Molecular cloning, functional expression and pharmacological characterization of the human metabotropic glutamate receptor type 2". The European Journal of Neuroscience. 7 (4): 622–9. doi:10.1111/j.1460-9568.1995.tb00666.x. PMID 7620613. S2CID 30186477.
  6. ^ a b "Entrez Gene: GRM2 glutamate receptor, metabotropic 2".
  7. ^ Kammermeier PJ, Davis MI, Ikeda SR (January 2003). "Specificity of metabotropic glutamate receptor 2 coupling to G proteins". Molecular Pharmacology. 63 (1): 183–91. doi:10.1124/mol.63.1.183. PMID 12488551.
  8. ^ "Tissue expression of GRM2 - Summary - The Human Protein Atlas". www.proteinatlas.org. Retrieved 2017-12-28.
  9. ^ Jin LE, Wang M, Yang ST, Yang Y, Galvin VC, Lightbourne TC, Ottenheimer D, Zhong Q, Stein J, Raja A, Paspalas CD, Arnsten AF (November 2017). "mGluR2/3 mechanisms in primate dorsolateral prefrontal cortex: evidence for both presynaptic and postsynaptic actions". Molecular Psychiatry. 22 (11): 1615–1625. doi:10.1038/mp.2016.129. PMC 5298940. PMID 27502475.
  10. ^ Yin S, Noetzel MJ, Johnson KA, Zamorano R, Jalan-Sakrikar N, Gregory KJ, Conn PJ, Niswender CM (January 2014). "Selective actions of novel allosteric modulators reveal functional heteromers of metabotropic glutamate receptors in the CNS". The Journal of Neuroscience. 34 (1): 79–94. doi:10.1523/JNEUROSCI.1129-13.2014. PMC 3866496. PMID 24381270.
  11. ^ Fraley ME (September 2009). "Positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor 2 for the treatment of schizophrenia". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 19 (9): 1259–75. doi:10.1517/13543770903045009. PMID 19552508. S2CID 23242384.
  12. ^ Conn PJ, Jones CK (January 2009). "Promise of mGluR2/3 activators in psychiatry". Neuropsychopharmacology. 34 (1): 248–9. doi:10.1038/npp.2008.156. PMC 2907744. PMID 19079073.
  13. ^ Muguruza C, Meana JJ, Callado LF (2016). "Group II Metabotropic Glutamate Receptors as Targets for Novel Antipsychotic Drugs". Frontiers in Pharmacology. 7: 130. doi:10.3389/fphar.2016.00130. PMC 4873505. PMID 27242534.
  14. ^ Kawashima N, Karasawa J, Shimazaki T, Chaki S, Okuyama S, Yasuhara A, Nakazato A (April 2005). "Neuropharmacological profiles of antagonists of group II metabotropic glutamate receptors". Neuroscience Letters. 378 (3): 131–4. doi:10.1016/j.neulet.2004.12.021. PMID 15781145. S2CID 26509964.
  15. ^ Bespalov AY, van Gaalen MM, Sukhotina IA, Wicke K, Mezler M, Schoemaker H, Gross G (September 2008). "Behavioral characterization of the mGlu group II/III receptor antagonist, LY-341495, in animal models of anxiety and depression". European Journal of Pharmacology. 592 (1–3): 96–102. doi:10.1016/j.ejphar.2008.06.089. PMID 18634781.
  16. ^ Dwyer JM, Lepack AE, Duman RS (May 2012). "mTOR activation is required for the antidepressant effects of mGluR₂/₃ blockade". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (4): 429–34. doi:10.1017/S1461145711001702. PMC 3580765. PMID 22114864.
  17. ^ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S (February 2013). "Role of BDNF/TrkB signaling in antidepressant-like effects of a group II metabotropic glutamate receptor antagonist in animal models of depression". Behavioural Brain Research. 238: 48–52. doi:10.1016/j.bbr.2012.10.023. PMID 23098797. S2CID 19518629.
  18. ^ Fukumoto K, Iijima M, Funakoshi T, Chaki S (May 2018). "5-HT1A receptor stimulation in the medial prefrontal cortex mediates the antidepressant effects of mGlu2/3 receptor antagonist in mice". Neuropharmacology. 137: 96–103. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.05.001. PMID 29738849. S2CID 13689614.
  19. ^ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T, Bunch L (February 2016). "New 4-Functionalized Glutamate Analogues Are Selective Agonists at Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 2 or Selective Agonists at Metabotropic Glutamate Receptor Group III". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (3): 914–24. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01333. PMID 26814576.
  20. ^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Shane A, Frances L, Wang J, Russell M, Heinz BA, Wang XS (2018). "Synthesis and Pharmacological Characterization of C4β-Amide-Substituted 2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylates. Identification of (1S,2S,4S,5R,6S)-2-Amino-4-[(3-methoxybenzoyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY2794193), a Highly Potent and Selective mGlu3 Receptor Agonist". Journal of Medicinal Chemistry. 61 (6): 2303–2328. doi:10.1021/acs.jmedchem.7b01481. PMID 29350927.
  21. ^ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND (January 2011). "Design and synthesis of an orally active metabotropic glutamate receptor subtype-2 (mGluR2) positive allosteric modulator (PAM) that decreases cocaine self-administration in rats". Journal of Medicinal Chemistry. 54 (1): 342–53. doi:10.1021/jm1012165. PMC 3071440. PMID 21155570.
  22. ^ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou A, Drinkenburg W, Mackie C, Somers M, Trabanco AA (September 2016). "Discovery of 8-Trifluoromethyl-3-cyclopropylmethyl-7-[(4-(2,4-difluorophenyl)-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine (JNJ-46356479), a Selective and Orally Bioavailable mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator (PAM)". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (18): 8495–507. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00913. PMID 27579727.
  23. ^ "addextherapeutics – ADX71149 for schizophrenia". Archived from the original on 2017-12-16. Retrieved 2013-01-06.
  24. ^ D'Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M, Smith PW, Branch C, Nash D, Watson SP (January 2010). "The identification of structurally novel, selective, orally bioavailable positive modulators of mGluR2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (2): 759–62. doi:10.1016/j.bmcl.2009.11.032. PMID 20005096.
  25. ^ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA (January 2010). "Scaffold hopping from pyridones to imidazo[1,2-a]pyridines. New positive allosteric modulators of metabotropic glutamate 2 receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (1): 175–9. doi:10.1016/j.bmcl.2009.11.008. PMID 19932615.
  26. ^ Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, Layton ME, Sanders JM, Culberson C, Jacobson MA, Magliaro BC, Hutson PH, O'Brien JA, Huszar SL, Uslaner JM, Fillgrove KL, Tang C, Kuo Y, Sur SM, Hartman GD (May 2010). "3-Aryl-5-phenoxymethyl-1,3-oxazolidin-2-ones as positive allosteric modulators of mGluR2 for the treatment of schizophrenia: Hit-to-lead efforts". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (10): 3129–33. doi:10.1016/j.bmcl.2010.03.089. PMID 20409708.
  27. ^ Zhang L, Rogers BN, Duplantier AJ, McHardy SF, Efremov I, Berke H, Qian W, Zhang AQ, Maklad N, Candler J, Doran AC, Lazzaro JT, Ganong AH (October 2008). "3-(Imidazolyl methyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl ethers: a novel series of mGluR2 positive allosteric modulators". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18 (20): 5493–6. doi:10.1016/j.bmcl.2008.09.026. PMID 18812259.
  28. ^ Galici R, Jones CK, Hemstapat K, Nong Y, Echemendia NG, Williams LC, de Paulis T, Conn PJ (July 2006). "Biphenyl-indanone A, a positive allosteric modulator of the metabotropic glutamate receptor subtype 2, has antipsychotic- and anxiolytic-like effects in mice". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 318 (1): 173–85. doi:10.1124/jpet.106.102046. PMID 16608916. S2CID 14653620.
  29. ^ Bonnefous C, Vernier JM, Hutchinson JH, Gardner MF, Cramer M, James JK, Rowe BA, Daggett LP, Schaffhauser H, Kamenecka TM (October 2005). "Biphenyl-indanones: allosteric potentiators of the metabotropic glutamate subtype 2 receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (19): 4354–8. doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.062. PMID 16046122.
  30. ^ Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE, Britton TC, Large TH, Callagaro DO, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD (July 2003). "Discovery of allosteric potentiators for the metabotropic glutamate 2 receptor: synthesis and subtype selectivity of N-(4-(2-methoxyphenoxy)phenyl)-N-(2,2,2- trifluoroethylsulfonyl)pyrid-3-ylmethylamine". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (15): 3189–92. doi:10.1021/jm034015u. PMID 12852748.
  31. ^ Johnson MP, Barda D, Britton TC, Emkey R, Hornback WJ, Jagdmann GE, McKinzie DL, Nisenbaum ES, Tizzano JP, Schoepp DD (April 2005). "Metabotropic glutamate 2 receptor potentiators: receptor modulation, frequency-dependent synaptic activity, and efficacy in preclinical anxiety and psychosis model(s)". Psychopharmacology. 179 (1): 271–83. doi:10.1007/s00213-004-2099-9. PMID 15717213. S2CID 2699540.
  32. ^ Schaffhauser H, Rowe BA, Morales S, Chavez-Noriega LE, Yin R, Jachec C, Rao SP, Bain G, Pinkerton AB, Vernier JM, Bristow LJ, Varney MA, Daggett LP (October 2003). "Pharmacological characterization and identification of amino acids involved in the positive modulation of metabotropic glutamate receptor subtype 2". Molecular Pharmacology. 64 (4): 798–810. doi:10.1124/mol.64.4.798. PMID 14500736.
  33. ^ Barda DA, Wang ZQ, Britton TC, Henry SS, Jagdmann GE, Coleman DS, Johnson MP, Andis SL, Schoepp DD (June 2004). "SAR study of a subtype selective allosteric potentiator of metabotropic glutamate 2 receptor, N-(4-phenoxyphenyl)-N-(3-pyridinylmethyl)ethanesulfonamide". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 14 (12): 3099–102. doi:10.1016/j.bmcl.2004.04.017. PMID 15149652.
  34. ^ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ (August 2004). "Phenyl-tetrazolyl acetophenones: discovery of positive allosteric potentiatiors for the metabotropic glutamate 2 receptor". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (18): 4595–9. doi:10.1021/jm040088h. PMID 15317469.
  35. ^ Zhang MQ, Zhang XL, Li Y, Fan WJ, Wang YH, Hao M, Zhang SW, Ai CZ (2011). "Investigation on quantitative structure activity relationships and pharmacophore modeling of a series of mGluR2 antagonists". International Journal of Molecular Sciences. 12 (9): 5999–6023. doi:10.3390/ijms12095999. PMC 3189765. PMID 22016641.
  36. ^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (July 2007). "A novel family of potent negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 322 (1): 254–64. doi:10.1124/jpet.106.117093. PMID 17416742. S2CID 3820477.
  37. ^ Campo B, Kalinichev M, Lambeng N, El Yacoubi M, Royer-Urios I, Schneider M, Legrand C, Parron D, Girard F, Bessif A, Poli S, Vaugeois JM, Le Poul E, Celanire S (December 2011). "Characterization of an mGluR2/3 negative allosteric modulator in rodent models of depression". Journal of Neurogenetics. 25 (4): 152–66. doi:10.3109/01677063.2011.627485. PMID 22091727. S2CID 207440972.
  38. ^ Moreno JL, Miranda-Azpiazu P, García-Bea A, Younkin J, Cui M, Kozlenkov A, Ben-Ezra A, Voloudakis G, Fakira AK, Baki L, Ge Y, Georgakopoulos A, Morón JA, Milligan G, López-Giménez JF, Robakis NK, Logothetis DE, Meana JJ, González-Maeso J (January 2016). "Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia". Science Signaling. 9 (410): ra5. doi:10.1126/scisignal.aab0467. PMC 4819166. PMID 26758213.
  39. ^ Baki L, Fribourg M, Younkin J, Eltit JM, Moreno JL, Park G, Vysotskaya Z, Narahari A, Sealfon SC, Gonzalez-Maeso J, Logothetis DE (May 2016). "Cross-signaling in metabotropic glutamate 2 and serotonin 2A receptor heteromers in mammalian cells". Pflügers Archiv. 468 (5): 775–93. doi:10.1007/s00424-015-1780-7. PMC 4842341. PMID 26780666.
  40. ^ Wang J, Wang Z, Liu R, Shuai L, Wang X, Luo J, et al. (July 2018). "Metabotropic glutamate receptor subtype 2 is a cellular receptor for rabies virus". PLOS Pathogens. 14 (7): e1007189. doi:10.1371/journal.ppat.1007189. PMC 6070288. PMID 30028877.

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.