레피노탄

Repinotan
레피노탄
Repinotan.png
임상자료
경로:
행정		구강
법적현황
법적현황
  • 일반적으로: 통제되지 않음
식별자
  • (R)-(-)-2-[4-[(크롬안-2-ylmethyl)-아미노]-부틸]-1-dioxo-벤조[d]이소티아졸론
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C21H24N2O4S
어금질량400.49 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C1CC2=CC=C2O[C@H]1CNCCN3C(=O)C4=CC=CC=C4S3(=O)=O
  • InChI=1S/C21H24N2O4S/c24-21-18-8-2-4-10-20(18)28(25,26)23(21)14-6-5-13-22-15-17-12-11-16-7-1-3-9-19(16)27-17/h1-4,7-10,17,22H,5-6,11-15H2/t17-/m1/s1 ☒N
  • 키:YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFFLSA-N ☒N
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아미노메틸크롬 파생물질인 레피노탄(Bayx3702)은 선택적 5HT1A 수용체 완전작용제로 효력과 효능이 높다.[1][2] 동물 연구에서 신경보호 효과가 있으며,[3][4][5] 머리 외상에 이어 뇌손상을 줄인다는 이유로 인간에게 임상실험을 받았다.[6] 이후 뇌졸중 치료를 위해 2단계까지 임상시험이 진행되었으나 부작용은 경미하고 주로 메스꺼움으로 구성되었지만 레피노탄은 추가 임상실험을 정당화하기에 충분한 효능을 입증하지 못했다.[7][8][9] 그러나 레피노탄은 다른 용도에 대해서는 계속 조사를 받고 있으며, 진통 효과는 약간 줄었지만 모르핀이 생성하는 호흡기 우울증에 대응하는 데 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[10]

역사

바이엘 헬스케어 AG(독일 우퍼탈)는 2000년대 초 레피노탄을 처음 합성했다. 2004년 현재, 그것은 NDA에 의해 제출될 것으로 예상되었다. 허혈성 뇌졸중과 외상성 뇌손상에 대한 3단계 실험은 2002년 3월에 실시되었다.[11] 그러나 이러한 실험에서 치료제로서는 효험이 없는 것으로 밝혀졌다(2009년 11월).[12]

2010년 10월 추가 조사 결과 레피노탄은 모르핀으로 인한 호흡기 우울증에 대항할 수 있는 것으로 나타났다. 레피노탄은 계속 검사를 받고 있지만 아직 상업적으로 출시되지는 않았다.[10]

화학 및 물리적 특성

레피노탄 염산염의 2차원 구조

레피노탄(Repinotan)은 사카리닐부틸 대체제를 함유한 항독성 순수 아미노메틸크롬 파생물이다.[13] 합성 유기체로 분류되며 수소 결합 수용체 5개와 수소 결합 기증자 1개를 보유하고 있다. 위상학적 극지 표면적은 84.09이고 회전 가능한 결합은 7개다. 또한 분자량은 400.15g/mole이다. 레피노탄은 공식 충전량이 0이고, 공동 결합 단위 카운트가 1이다. 리간드 퀘티아핀, PAT5A, 피오글리타존과 화학적, 물리적 성질이 비슷하다.[14]

합성

Bayer Healthcare AG는 Repinotan을 세 가지 주요 반응 시퀀스로 합성했다. 약동학 연구를 위해서는 대사적으로 안정된 탄소 라벨이 있는 형태가 필요했다. 염산염은 크롬모이티 6개 위치에서 히드록실화되었다.[13]

첫 번째 대응 방식

첫 번째 반응 순서에서는 [14C]-페놀을 시작 화합물로 사용했다. 그 후 [14C]-페놀로 크롬 링을 준비하기 위해 Michael 애덕트 형성을 채용하였다.[13]

두 번째 반응 방식

두 번째 반응 순서에서는 [Carbonyl-14C]-2-hydroxy-acetophenone을 먼저 사용하였다. 복합 XII는 [carbonyl-14C-]-2-hydroxy-acetophenone의 응축과 디메틸옥시산염 및 링 폐쇄로 형성되었다. 수소합성 디엔질화와 염산이 최종 제품을 만들었다.[13]

세 번째 대응 방식

세 번째 반응은 염화 아세틸을 사용한 아틸화 과정을 거치는 중간 XVI와 관련되었다. 이후 탈산화와 탈산화가 HCI와 함께 시행되었고, 탈산 단계에서는 Pd/C가, 탈산 단계에서는 Pd/C가 사용되었다.[13]

작용기전

레피노탄 HCI(Bayx3702)는 선택성이 높은 5-HT1A 수용체 완전작용제 역할을 한다. 특정 5-HT1A 수용체 길항제인 WAY 100135에 의해 차단되며 1차 대사제는 CYP2D6이다. 민족적 차이가 CYP2D6에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 레피노탄은 신경과극화를 통해 작용하는 것으로 생각된다.[15]

repinotan이 먼저 사전 및 사후 시냅스 5-HT1A 수용체에 결합하면, 내부 정류 K+ 채널로 결합한 G 단백질이 활성화된다. 이것은 과극화를 일으킨다. 초극화는 뉴런 발화 억제와 글루타민산 방출 감소 등을 유발하기 때문에 뉴런은 과다섭취로부터 보호된다. 이것은 레피노탄의 신경보호성을 설명할 수 있다.[8]

또 단백질 Bcl-2, 세로토닌성글라이알성장인자 S-100베타, 신경성장인자 등이 레피노탄의 영향을 받는다.[8] 레피노탄은 MAPK와 PKC알파 등을 통해 카스파제-3를 억제할 수 있다.[16] 음산소/재산소 발생 및 H(2)O(2)O(2) 치료의 결과로 인한 사멸도 억제할 수 있다.[17]

레피노탄은 수용체 알파-1과 알파-2 아드레날린, 5-HT7-와 5-HT1D, 도파민 D2와 D4, 시그마 사이트, 5-HT2C에 고~중간 친화력으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. VTA 도파민성 뉴런과 내전두피질 도파민 방출의 활성도를 높일 수 있다.[18]

약리학

약리역학

레피노탄은 5-HT1A 수용체 하위 유형에서 선택적 고선호도 완전 수용체 작용제 역할을 한다.[12] 복측 티그먼트 부위의 도파민(DA) 뉴런의 활성은 물론 내측 전전전뇌피질에서의 DA 방출도 증가시킨다.[19]

게다가, 그것은 극도로 강력한 약이고 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있다. 주입 후에는 혈장과 뇌 사이의 분포 평형에 거의 즉각적으로 도달한다.[20]

레피노탄의 효능은 주로 뇌졸중 증상의 시작과 복용 사이의 기간과 같은 요인에 좌우된다. 환자의 나이와 혈압도 작용한다. 연령 증가에 따른 반응 감소는 물론 혈압 상승에 따른 반응 감소도 일반적으로 관찰된다.[21] 가장 효율적인 투여량은 하루에 약 1.25mg이다.[22]

약동학

레피노탄의 주요 투여 경로는 정맥주사로, 이는 [12]혈류로 직접 들어간다는 것을 나타낸다. 그것은 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있는데, 이것은 순환하는 혈액과 뇌의 세포외 액체를 분리하는 매우 선택적인 장벽이다. 확산은 레피노탄이 양방향으로 교차할 수 있게 하는 원동력 역할을 한다. 또 약물이 무충전돼 있어 지방질 및 비극성 혈액뇌장벽을 통과할 수 있다는 점과도 일치한다.[20]

레피노탄의 반감기는 대략 1시간이다. 혈장과 뇌에서 동시에 제거가 일어난다. 또한 레피노탄의 정상 상태 및 혈장 간격에서의 분포 부피는 선량과 무관하다. 이는 0.1~3.0마이크로그램 레피노탄/kg/h 범위에 걸친 선형 약동학을 나타낸다.[23]

최대 150마이크로g/h의 주입률이 좋은 반응을 얻고 있다.[24] 레피노탄의 최적 투여량은 하루 1.25mg이다.[22]

성별과 연령이 레피노탄의 행정에 미치는 잠재적 영향

성별과 나이는 레피노탄의 약동학에 아무런 영향을 미치지 않는다. 체중은 또한 큰 역할을 하지 않는다.[24]

치료

급성 허혈성 뇌졸중

레피노탄은 원래 바이엘 헬스케어 AG(독일 우퍼탈)가 우울증에 대한 구강 치료법으로 개발한 것이다.[11] 그러나 대신 머리 외상에 이어 뇌손상을 줄인 혐의로 재판됐다. 그 약은 허혈성 뇌졸중 환자의 2차 뇌손상을 예방하는 약으로 검사되었다. 초기 실험에서는 리피노탄의 해마 CA1과 CA3 신경손실을 감소시키는 능력을 보여주었다. 피질 조직 손상도 줄어들었다. 또한, 레피노탄은 공간 학습 결손을 완화하는 것으로 나타났다.[25] 그러나 레피노탄의 효능이 미흡해 임상시험은 중단됐다.[12]

호흡기 우울증

Nociception에 대한 Repinotan 선량 관계

레피노탄은 현재 모르핀으로 인한 호흡기 우울증을 멈추는데 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 높은 용량에서는 nociception을 억제하지만, 작은 용량(0.2 마이크로그램/kg)에서는 nociception을 강화한다.[10] 레피노탄은 글루탐산염에 의한 흥분독성을 감소시켜 세포사망을 감소시킬 수 있기 때문에 파킨슨병에 적용될 수 있다.[26]

추가 약물 검사

동시에 시행되는 또 다른 뇌졸중 약물인 피코조탄은 세로토닌 작용제라는 점에서 레피노탄과 비슷하다. 다른 약으로는 5-HT1A 수용체 작용제 대신 AMPA 수용체 길항제 역할을 하는 조남파넬과 DP-b99. DP-b99는 금속 철제 첼레이터다.[27]

부작용

허혈성 뇌졸중 치료제로 시행되는 레피노탄의 부작용은 주로 메스꺼움과 구토를 포함한 세로토닌성 부작용이 주를 이뤘다. 가장 흔한 부작용은 두통이었다. 신경학적 악화, 뇌출혈, 뇌부종이 가장 흔한 중증질환이었다. 그러나 레피노탄은 일반적으로 안전한 것으로 나타났다.[22]

현재 모르핀으로 인한 호흡기 우울증에 대한 대항마로 조사된 결과 심각한 심혈관 부작용은 없는 것으로 나타났다. 그러나 혈압이 약간 낮아진 것은 더욱 미미한 효과였다.[10] 레피노탄은 동공 지름 감소와 연관되어 있다.[28]

원래 예측 및 현재 가용성

현재 미국에서는 레피노탄은 상업적으로 구할 수 없다. 미국에서 1억 달러의 매출과 2006년의 출시일은 원래 리먼 브라더스가 예상한 것이었다. 은행 본토벨과 바이엘은 모두 4억 5천만 유로의 매출을 추정했다. 그러나 이 약은 본래의 의도와는 다른 치료법으로 계속 조사를 받고 있다.[11]

참고 항목

참조

  1. ^ De Vry, J.; Schohe-Loop, R.; Heine, H. G.; Greuel, J. M.; Mauler, F.; Schmidt, B.; Sommermeyer, H.; Glaser, T. (1998). "Characterization of the aminomethylchroman derivative BAY x 3702 as a highly potent 5-hydroxytryptamine1A receptor agonist". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 284 (3): 1082–1094. PMID 9495870.
  2. ^ Dong, J.; De Montigny, C.; Blier, P. (1998). "Full agonistic properties of BAY x 3702 on presynaptic and postsynaptic 5-HT1A receptors electrophysiological studies in the rat hippocampus and dorsal raphe". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 286 (3): 1239–1247. PMID 9732384.
  3. ^ Alessandri, B.; Tsuchida, E.; Bullock, R. M. (1999). "The neuroprotective effect of a new serotonin receptor agonist, BAY X3702, upon focal ischemic brain damage caused by acute subdural hematoma in the rat". Brain Research. 845 (2): 232–235. doi:10.1016/S0006-8993(99)01948-4. PMID 10536203. S2CID 36341439.
  4. ^ Kline, A. E.; Yu, J.; Horváth, E.; Marion, D. W.; Dixon, C. E. (2001). "The selective 5-HT(1A) receptor agonist repinotan HCl attenuates histopathology and spatial learning deficits following traumatic brain injury in rats". Neuroscience. 106 (3): 547–555. doi:10.1016/S0306-4522(01)00300-1. PMID 11591455. S2CID 54308982.
  5. ^ Mauler, F.; Horváth, E. (2005). "Neuroprotective efficacy of repinotan HCl, a 5-HT1A receptor agonist, in animal models of stroke and traumatic brain injury". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 25 (4): 451–459. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600038. PMID 15674237.
  6. ^ Ohman, J.; Braakman, R.; Legout, V.; Traumatic Brain Injury Study Group (2001). "Repinotan (BAY x 3702): a 5HT1A agonist in traumatically brain injured patients". Journal of Neurotrauma. 18 (12): 1313–1321. doi:10.1089/08977150152725614. PMID 11780862.
  7. ^ Lutsep, H. L. (2005). "Repinotan, A 5-HT1A agonist, in the treatment of acute ischemic stroke". Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 4 (2): 119–120. doi:10.2174/1568007053544165. PMID 15857296.
  8. ^ a b c Berends AC, Luiten PG, Nyakas C (2005). "A review of the neuroprotective properties of the 5-HT1A receptor agonist repinotan HCl (BAYx3702) in ischemic stroke". CNS Drug Rev. 11 (4): 379–402. doi:10.1111/j.1527-3458.2005.tb00055.x. PMC 6741728. PMID 16614737.
  9. ^ Teal, P.; Davis, S.; Hacke, W.; Kaste, M.; Lyden, P.; Modified Randomized Exposure Controlled Trial Study Investigators; Fierus, M.; Bayer Healthcare, A. (2009). "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetic/pharmacodynamic effects of a targeted exposure of intravenous repinotan in patients with acute ischemic stroke: modified Randomized Exposure Controlled Trial (mRECT)". Stroke: A Journal of Cerebral Circulation. 40 (11): 3518–3525. doi:10.1161/STROKEAHA.109.551382. PMID 19745176.
  10. ^ a b c d e Guenther U, Wrigge H, Theuerkauf N, Boettcher MF, Wensing G, Zinserling J, Putensen C, Hoeft A (October 2010). "Repinotan, a selective 5-HT1A-R-agonist, antagonizes morphine-induced ventilatory depression in anesthetized rats". Anesth. Analg. 111 (4): 901–7. doi:10.1213/ANE.0b013e3181eac011. PMID 20802053. S2CID 39217801.
  11. ^ a b c Lutsep, HL (June 2002). "Repinotan Bayer". Current Opinion in Investigational Drugs. 3 (6): 924–7. PMID 12137415.
  12. ^ a b c d Teal, P; Davis, S; Hacke, W; Kaste, M; Lyden, PD; Modified Randomized Exposure Controlled Trial Study, Investigators; Fierus, M; Bayer HealthCare, AG (November 2009). "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetic/pharmacodynamic effects of a targeted exposure of intravenous repinotan in patients with acute ischemic stroke: modified Randomized Exposure Controlled Trial (mRECT)". Stroke: A Journal of Cerebral Circulation. 40 (11): 3518–25. doi:10.1161/strokeaha.109.551382. PMID 19745176.
  13. ^ a b c d e Seidel, D.; Conrad, M.; Schoof, Y.; Schohe-Loop, R. (November 2002). "Synthesis of [14C]-labelled repinotan hydrochloride and its major metabolite M-6". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 45 (13): 1115–1132. doi:10.1002/jlcr.629.
  14. ^ "PubChem- Repinotan". Pubchem. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Retrieved 10 November 2014.
  15. ^ Tanigawa, T; Heinig, R; Kuroki, Y; Higuchi, S (February 2006). "Evaluation of interethnic differences in repinotan pharmacokinetics by using population approach" (PDF). Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 21 (1): 61–69. doi:10.2133/dmpk.21.61. PMID 16547395. S2CID 10517194. Archived from the original (PDF) on 2020-02-07.
  16. ^ De Vry, J; Schohe-Loop, R; Heine, HG; Greuel, JM; Mauler, F; Schmidt, B; Sommermeyer, H; Glaser, T (March 1998). "Characterization of the aminomethylchroman derivative BAY x 3702 as a highly potent 5-hydroxytryptamine1A receptor agonist". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 284 (3): 1082–94. PMID 9495870.
  17. ^ Adayev, T; Ray, I; Sondhi, R; Sobocki, T; Banerjee, P (7 April 2003). "The G protein-coupled 5-HT1A receptor causes suppression of caspase-3 through MAPK and protein kinase Calpha". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1640 (1): 85–96. doi:10.1016/s0167-4889(03)00023-5. PMID 12676358.
  18. ^ Díaz-Mataix, L; Artigas, F; Celada, P (May 2006). "Activation of pyramidal cells in rat medial prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area by a 5-HT1A receptor agonist". European Neuropsychopharmacology. 16 (4): 288–96. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.10.003. hdl:10261/34586. PMID 16290106. S2CID 38788669.
  19. ^ Díaz-Mataix, L; Scorza, MC; Bortolozzi, A; Toth, M; Celada, P; Artigas, F (23 November 2005). "Involvement of 5-HT1A receptors in prefrontal cortex in the modulation of dopaminergic activity: role in atypical antipsychotic action" (PDF). The Journal of Neuroscience. 25 (47): 10831–43. doi:10.1523/jneurosci.2999-05.2005. PMC 6725886. PMID 16306396.
  20. ^ a b Schwarz, T; Beckermann, B; Buehner, K; Mauler, F; Schuhmacher, J; Seidel, D; Steinke, W; Weinz, C; Zimmerd, D (September 2005). "Pharmacokinetics of repinotan in healthy and brain injured animals". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 26 (6): 259–68. doi:10.1002/bdd.458. PMID 15966026. S2CID 25596274.
  21. ^ Teal, P.; Davis, S.; Hacke, W.; Kaste, M.; Lyden, P. D.; Fierus, M. (10 September 2009). "A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Effects of a Targeted Exposure of Intravenous Repinotan in Patients With Acute Ischemic Stroke: Modified Randomized Exposure Controlled Trial (mRECT)". Stroke. 40 (11): 3518–3525. doi:10.1161/STROKEAHA.109.551382. PMID 19745176.
  22. ^ a b c Teal, P; Silver, FL; Simard, D (February 2005). "The BRAINS study: safety, tolerability, and dose-finding of repinotan in acute stroke". The Canadian Journal of Neurological Sciences. 32 (1): 61–7. doi:10.1017/s0317167100016899. PMID 15825548.
  23. ^ Heinig, R; Sundaresan, P; Shah, A; Boettcher, M (2005). "Effect of gender and age on the pharmacokinetics of repinotan". Clinical Drug Investigation. 25 (2): 125–34. doi:10.2165/00044011-200525020-00005. PMID 17523762. S2CID 40485277.
  24. ^ a b Heinig, R; Böttcher, MF (2005). "Pharmacokinetics of escalating doses of intravenous repinotan in healthy male volunteers". Clinical Drug Investigation. 25 (2): 115–23. doi:10.2165/00044011-200525020-00004. PMID 17523761. S2CID 23415230.
  25. ^ Kline, AE; Yu, J; Horváth, E; Marion, DW; Dixon, CE (2001). "The selective 5-HT(1A) receptor agonist repinotan HCl attenuates histopathology and spatial learning deficits following traumatic brain injury in rats". Neuroscience. 106 (3): 547–55. doi:10.1016/s0306-4522(01)00300-1. PMID 11591455. S2CID 54308982.
  26. ^ Bezard, E; Gerlach, I; Moratalla, R; Gross, CE; Jork, R (July 2006). "5-HT1A receptor agonist-mediated protection from MPTP toxicity in mouse and macaque models of Parkinson's disease". Neurobiology of Disease. 23 (1): 77–86. doi:10.1016/j.nbd.2006.02.003. hdl:10261/59551. PMID 16545572. S2CID 19803633.
  27. ^ Ferro, JM; Dávalos, A (2006). "Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke". Cerebrovascular Diseases. 21 Suppl 2 (2): 127–30. doi:10.1159/000091712. PMID 16651823. S2CID 39193793.
  28. ^ Boettcher, M; Heinig, R; Wensing, G; Kuhlmann, J (March 2005). "Pupil reaction: a valid sensitive clinical biomarker for 5-HT compounds". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 96 (3): 246. doi:10.1111/j.1742-7843.2005.pto960317.x. PMID 15733223.