신경근 차단제

Neuromuscular-blocking drug
신경근 접합부의 전체 보기:
1) 액손
(2) 모터 엔드 플레이트
3) 근섬유
4. 근섬유
신경근 접합부의 상세 보기:
(1) 시냅스 전단자
2. 사르콜레마
3) 시냅스 소포
(사) 니코틴성 아세틸콜린 수용체
5. 미토콘드리아
콜린에스테라아제 차단제라는 유사한 용어의 경우 콜린에스테라아제 억제제를 참조한다.

신경근 차단제는 신경근 [1]접합부의 신경근 전달을 차단해 영향을 받는 골격근의 마비를 일으킨다.이것은 시냅스 후 아세틸콜린(Nm) 수용체에 대한 그들의 작용을 통해 달성된다.

신경근 블록은 임상사용에서 마취에 병용하여 마비를 일으키고, 첫째는 성대를 마비시키고, 둘째는 기관 삽관을 가능하게 하며, 둘째는 자발적 통기를 억제하고 골격근의 이완을 유발함으로써 수술영역을 최적화한다.적절한 양의 신경근 차단제는 호흡에 필요한 근육(즉, 횡격막)을 마비시킬 수 있기 때문에 적절한 호흡을 유지하기 위해 기계적 환기를 사용할 수 있어야 한다.

환자는 완전한 전도 차단이 발생한 후에도 여전히 통증을 인지하고 있으므로 마취 인식을 방지하기 위해 전신 마취 및/또는 진통제를 투여해야 합니다.

명명법

신경근 차단제는 크게 두 가지로 분류된다.

  • 비분극 활성을 가진 부피가 큰 분자 파키쿠라레
  • 렙토쿠라르는 얇고 유연한 분자로 탈분극 활성을 [2]보이는 경향이 있다.

화학구조에 따라 분류하는 것도 일반적이다.

  • 아세틸콜린, 석사메토늄 및 데카메토늄

석사메토늄은 두 개의 아세틸콜린 분자를 연결하여 합성되었으며, 데카메토늄과 같은 수의 메토늄 머리 사이에 무거운 원자를 가지고 있습니다.아세틸콜린, 숙시닐콜린, 데카메토늄 및 다른 폴리메틸렌 사슬처럼, 적당한 길이의 2개의 메토늄을 가진 머리는 작은 트리메틸 오늄 헤드와 유연한 고리를 가지고 있다.모두 탈분극 블록이 있어요

  • 아미노스테로이드류
주요 기사:아미노스테로이드

판쿠로늄, 베쿠로늄, 로쿠로늄, 라파쿠로늄, 다쿠로늄, 말루에틴, 두아도르, 디피란듐, 파이프쿠로늄, 샹도늄(HS-310), HS-342 및 기타 HS-화합물이 아미노스테로이드제이다.그들은 스테로이드 구조 기반을 공통적으로 가지고 있는데, 이것은 단단하고 부피가 큰 몸을 제공한다.이 범주에 속하는 대부분의 약물은 비분극성으로 분류됩니다.

  • 테트라히드로이소퀴놀린유도체

아트라쿠륨, 미바쿠륨 및 독사쿠륨과 같은 테트라히드로이소퀴놀린 부분에 기초한 화합물은 이 범주에 속할 것이다.그들은 미바쿠륨의 이중 결합을 제외하고 오늄 머리 사이에 길고 유연한 체인을 가지고 있습니다.D-투보쿨라린과 디메틸투보쿨라린도 이 범주에 속한다.이 범주에 속하는 대부분의 약물은 비분극성으로 분류됩니다.

  • 갈라민 및 기타 화학 등급

갈라민은 3개의 에토늄 헤드가 에테르 결합을 통해 페닐 고리에 부착된 3차 에테르입니다.알쿠로늄(알로페린), 아나트룩소늄, 디아도늄, 파자디늄(AH8165), 트로페이늄 등 다른 많은 구조들이 근육 이완 효과를 위해 사용되어 왔다.

  • 새로운 NMB 에이전트

최근 몇 년 동안 많은 연구가 새로운 종류의 4급 암모늄 근육 이완제에 할애되어 왔다.이것들은 다양한 디아시드의 비스트로피늄 소금인 비대칭 디에스테르 이소퀴놀리늄 화합물 및 비스벤질트로피늄 화합물이다.이 수업들은 더 빠르고 짧은 근육 이완제를 만들기 위해 개발되었습니다.디에스테르 이소퀴놀리늄 화합물의 비대칭 구조와 비스벤질트로피늄 위의 아실록실화된 벤질기 모두 이들을 불안정하게 하고 자발적인 붕괴를 초래할 수 있으며,[3] 따라서 작용 지속 시간을 단축할 수 있다.

분류

이러한 약물은 두 가지 그룹으로 분류됩니다.

  • 비탈분극 차단제:이러한 약물은 임상적으로 관련된 신경근 차단제의 대부분을 구성합니다.이들은 ACh 수용체에 대한 ACh의 결합을 경쟁적으로 차단함으로써 작용하며, 어떤 경우에는 ACh [4]수용체의 이온이방성 활성을 직접적으로 차단하기도 한다.
  • 차단제 탈분극:이 약물은 골격근 섬유에 있는 사골막을 탈분극시킴으로써 작용한다.이러한 지속적인 탈분극은 근육 섬유를 ACh에 의한 추가 자극에 저항하게 만든다.

비탈분극 차단제

신경근 비탈분극제는 운동단판을 [5]탈분극하지 않는 신경근 차단제의 일종이다.

제4급 암모늄 근육 이완제는 이 종류에 속한다.4차 암모늄 근육 이완제는 근육 이완 약물로 사용되는 4차 암모늄 소금으로, 가장 일반적으로 마취에서 사용됩니다.수술 중 근육의 자발적인 움직임을 막는 것이 필요하다.근육 이완제는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 차단함으로써 뉴런이 근육으로 전달되는 것을 억제한다.이들의 공통점은 4급 암모늄기(보통 2개)의 구조적 존재다.그들 중 일부는 자연에서 발견되고 다른 것들은 합성된 [6][2]분자들이다.

신경근 비분극성 약물의 요약을 보여주는 마인드 맵

다음은 시냅스 후 아세틸콜린 수용체 부위에서 아세틸콜린에 대한 경쟁적 길항제 역할을 하는 몇 가지 더 일반적인 약물들이다.

남미 파레이라 식물인 콘드로덴드론 토멘토섬의 카레에서 발견되는 투보쿨라린은 전형적인 비탈분극 신경 차단제이다.발병 속도가 느리고(5분 이상), 동작 지속 시간이 길다(30분).부작용으로는 히스타민 방출 증가 효과인 혈관확장제,[7] 자율신경절 [8]차단 효과에 의해 부분적으로 설명되는 저혈압이 있다.소변으로 배출됩니다.

이 약물은 신경근 전도가 실패하기 위해 약 70~80%의 ACH 수용체를 차단해야 하며, 따라서 효과적인 차단이 발생합니다.이 단계에서 엔드플레이트 전위(EPP)는 여전히 검출될 수 있지만 근섬유 수축 활성화에 필요한 역치 전위에 도달하기에는 너무 작다.

비탈분극성 신경근 차단제 비교
대리인 개시 시간
(초)		 지속
(분)		 부작용 임상 사용 보관소
라파쿠로늄(라플론) 기관지 경련 기관지 경련 위험으로 인해 철수
미바쿠륨(미바크론) 90 12~18[9] 더 이상 마케팅, 제조 및 재무상의 우려에 따라 제조되지 않음 냉장된
아트라쿠륨(Tracrium) 90 30분 이하[9]
  • 히스타민 방출에 의한 일시적인 [9]저혈압
  • 라우다노신이라고 불리는 독성 대사물로 신부전 환자의 축적량이 더 높습니다
 폭넓게[9] 냉장된
독사쿠륨(누로맥스) 길쭉한[9]
  • 히스타민 방출에 의한 일시적인 [9]저혈압
  • 라우다노신(발작 임계값을 낮추는 것)이라 불리는 유해대사물, 신부전이 있는 개인에서 축적량이 증가함
시사트라쿠륨(Nimbex) 90 60–80 히스타민 방출을 일으키지 않는다 냉장된
베쿠로늄(노르쿠론) 60 30~40[9] 소량,[9] 장기[9] 마비를 일으키고 무스카린성 차단을 촉진할 수 있음 폭넓게[9] 비압축성
로쿠로늄(제무론) 75 45~70[citation needed] 무스카린성 블록을 촉진할 수 있다 비압축성
판쿠로늄(파불론) 90 180 이상[citation needed]

([9]저혈압 없음)

 폭넓게[9] 비압축성
투보쿨라린(제신) 300 이상[9] 60~120[9] 드물게[9]
갈라민(플라세딜) 300 이상[9] 60~120[9] 비압축성
파이프쿠로늄 90 180 이상[citation needed]

([9]저혈압 없음)

 비압축성

탈분극 차단제

탈분극성 신경근 차단제는 운동단판을 [10]탈분극시키는 신경근 차단제의 일종이다.

예를 들어 숙시닐콜린이 있다.

신경근 탈분극제 요약을 보여주는 마인드 맵

탈분극 차단제는 아세틸콜린과 마찬가지로 근섬유의 혈장막을 탈분극함으로써 작용한다.그러나 이들 약제는 아세틸콜린을 분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라아제에 의한 분해에 더 강하기 때문에 근섬유를 보다 지속적으로 탈분극시킬 수 있다.이것은 빠르게 분해되고 일시적으로만 근육을 탈분극시키는 아세틸콜린과는 다릅니다.

탈분극 블록에는 두 가지 단계가 있습니다.1단계(탈분극 단계) 동안, 그들은 근육 섬유를 탈분극시키는 동안 근육 자극(근육 경련)을 일으킨다.결국 충분한 탈분극이 일어난 후, II상(감작상)이 시작되고 근육은 운동신경계에 의해 방출되는 아세틸콜린에 더 이상 반응하지 않는다.이 시점에서 완전한 신경근 차단이 달성되었습니다.

원형 탈분극 차단제는 숙시닐콜린(석사메토늄)이다.그것은 임상적으로 사용되는 유일한 약이다.다양한 콜린에스테라아제(혈중 부틸콜린에스테라아제 등)에 의한 가수분해로 인해 빠르게 시작(30초)하지만 작용 지속시간(5-10분)이 매우 짧다.숙시닐콜린은 구조적으로 메틸기와 결합된 두 개의 아세틸콜린 분자로 구성되기 때문에 원래 디아세틸콜린으로 알려져 있었다.데카메토늄은 때때로, 그러나 드물게 임상 진료에 사용된다.

약품 비교

주요 차이점은 이 두 종류의 신경근 차단 약물의 역전이다.

  • 비탈분극 차단제는 ACh 수용체에서 경쟁적 길항제이므로 ACh의 증가에 따라 역전될 수 있으므로 아세틸콜린에스테라아제 억제제에 의해 역전된다.
  • 탈분극억제제는 이미 ACH와 같은 작용을 하기 때문에 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 영향을 받아 장기간 효과가 있다.탈분극 차단제를 투여하면 처음에는 매혹(마비가 발생하기 직전에 갑자기 경련)을 일으킨다.이것은 근육의 탈분극 때문이다.또한 수술 후 통증은 탈분극 차단제와 관련이 있다.

테타닉 페이드(tetanic fade)는 근육이 전기 자극의 높은 주파수에서 융합된 테타니를 유지하는 데 실패하는 것이다.

  • 비탈분극 차단제는 환자에게 이러한 영향을 미치며,[11] 아마도 시냅스 전 수용체에 영향을 미칠 것이다.
  • 탈분극 차단제는 테타닉 페이드 현상을 일으키지 않습니다.그러나 임상적으로 유사한 증상인 Phase II block은 suxamethonium의 반복 용량에 의해 발생합니다.

이러한 차이는 알려지지 않은 신경근 차단 약물의 중독 [11]시 진단적으로 유용하다.

작용 메커니즘

그림 1 2개의 아세틸콜린 분자가 니코틴 수용체의 수용 부위에 어떻게 결합하는지에 대한 설명

4차 근육 이완제는 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고 수용체에 대한 ACh의 결합 및 영향을 억제 또는 방해한다.각 ACh 수용체에는 2개의 수용 부위가 있으며 수용체를 활성화하려면 양쪽 모두에 결합해야 합니다.각 수용체 부위는 수용체의 2개의 α-서브유닛 중 하나에 위치한다.각 수용부위는 양이온성 암모늄 헤드에 결합하는 음이온성 부위와 수소결합을 [2]공여함으로써 차단제에 결합하는 부위의 2개의 서브사이트를 가진다.

비탈분극제 아세틸콜린의 결합 감소는 아세틸콜린의 효과 저하로 이어지고 근육으로의 뉴런 전달 가능성은 낮아진다.비탈분극제가 가역적 경쟁 억제제로서 작용하여 차단하는 것은 일반적으로 인정된다.즉, 그들은 길항제로서 수용체에 결합하고, 그것은 아세틸콜린이 [2][12]결합할 수 있는 수용체를 더 적게 만든다.

탈분극제 탈분극제는 처음에는 근육 수축과 마비를 일으키며 ACh 수용체와 결합하고 활성화시킴으로써 블록을 생산합니다.그들은 수용체에 결합하고 아세틸콜린처럼 채널을 열어서 탈분극을 일으킨다.이것은 아세틸콜린 들뜸보다 더 오래 지속되는 반복적인 들뜸을 유발하며, 아세틸콜린에스테라아제에 대한 탈분극제의 저항에 의해 설명될 가능성이 높다.수용체의 지속적인 탈분극 및 트리거는 엔드플레이트가 아세틸콜린에 의한 활성화에 내성을 유지하도록 한다.따라서 정상적인 뉴런이 근육으로 전달되는 것은 엔드플레이트가 탈분극되어 근육이 [2][12]마비되기 때문에 근육의 수축을 일으킬 수 없다.

니코틴 수용체에 결합 아세틸콜린과 같은 짧은 분자는 수용체를 활성화하기 위해 각 수용체에 하나씩 두 개의 분자가 필요합니다.직선 형태(최저 에너지 상태)를 선호하는 데카메토늄 착향제는 보통 하나의 분자(결합 부위 간)로 두 수용 부위에 걸쳐 있다.길이가 긴 착향자는 수용 부위를 장착할 때 구부려야 합니다.

분자가 구부러지고 맞기 위해 더 많은 에너지가 필요할수록 보통 [13]효력은 낮아진다.

구조 및 컨포메이션 액션 관계

신경근 차단 약물에 대한 입체구조 연구는 비교적 새롭고 발전하고 있다.기존의 SAR 연구에서는 분자의 환경 요인을 특정하지 않았습니다.컴퓨터 기반 입체구조 탐색은 분자가 진공 상태에 있다고 가정하지만 생체 내에서는 그렇지 않다.용매화 모델은 분자의 형태에 대한 용매의 영향을 고려합니다.그러나 [14]용매의 어떤 시스템도 신체의 복잡한 유체 조성의 효과를 모방할 수 없습니다.

근육이완제를 강직과 비강직으로 나누는 것은 기껏해야 질적이다.구조 변화에 필요한 에너지는 보다 정확하고 양적인 그림을 제공할 수 있다.긴 근육 이완 체인의 오늄 머리 거리를 줄이는 데 필요한 에너지는 수용 [13]부위의 구부러짐과 적합성을 정량화할 수 있다.컴퓨터를 사용하여 가장 낮은 에너지 상태 컨포머를 계산할 수 있으며, 따라서 가장 많은 인구가 거주하고 분자를 가장 잘 나타냅니다.이 상태를 글로벌 최소값이라고 합니다.일부 단순한 분자에 대한 지구적 최소값은 꽤 쉽게 확실하게 발견될 수 있다.데카메토늄과 같이 직선 컨포머는 분명히 가장 낮은 에너지 상태입니다.반면, 어떤 분자는 회전 가능한 결합을 많이 가지고 있으며, 그 전체 최소값은 [14]근사치 밖에 되지 않습니다.

분자 길이 및 강성

그림 2: 데카메토늄이 니코틴 수용체에 어떻게 결합하는지를 나타내는 간단한 그림.오늄 헤드는 이온 채널의 두 개의 개별 서브유닛에 결합합니다.

신경근 차단제는 데카메토늄의 [13]분자 길이와 비슷한 2나노미터에 가까운 공간에 들어갈 필요가 있다.데카메토늄 착향료의 일부 분자는 하나의 수용 부위에만 결합할 수 있다.유연한 분자는 수용 부위에 더 잘 들어맞을 가능성이 높습니다.그러나 가장 많이 채워진 구성이 가장 적합한 구성이 아닐 수 있습니다.매우 유연한 분자는 사실 용량-반응 곡선이 평평한 약한 신경근 억제제이다.반면, 딱딱하거나 단단한 분자는 잘 맞거나 전혀 맞지 않는 경향이 있다.가장 낮은 에너지 배치가 적합할 경우, 화합물은 가장 낮은 에너지 배치에 가까운 분자의 농도가 크기 때문에 높은 효력을 갖는다.분자는 얇을 수 있지만 [14]단단할 수 있다.예를 들어 데카메토늄은 N-N 거리를 [13]변화시키기 위해 상대적으로 높은 에너지를 필요로 한다.

일반적으로, 분자 강성은 효력에 기여하는 반면, 크기는 근육 이완제가 분극 또는 탈분극 [3]효과를 나타내는지 여부에 영향을 미친다.양이온이 이온 채널의 막 통과 튜브를 통해 흐를 수 있어야 엔드 [14]플레이트가 탈분극됩니다.작은 분자는 단단하고 강력할 수 있지만 수용 [3]부위 사이의 영역을 차지하거나 차단할 수 없습니다.반면, 큰 분자는 양쪽 수용 부위에 결합하고 이온 채널이 열려 있는지 닫혀 있는지 여부에 관계없이 탈분극 양이온을 방해할 수 있습니다.친유성 표면이 시냅스를 향하도록 하면 양이온을 억제함으로써 이 효과를 높일 수 있다.이 효과의 중요성은 근육 이완제에 따라 다르며 탈분극 블록에서 탈분극 블록으로 분류하는 것은 복잡한 문제이다.오늄 헤드는 보통 작게 유지되고 헤드를 연결하는 체인은 보통 10N 또는 O 원자의 N-N 거리를 유지합니다.거리를 염두에 두고 체인의 구조는 달라질 수 있습니다(이중 결합, 사이클로헥실, 벤질 등).[14]

숙시닐콜린은 데카메토늄처럼 N개의 원자 사이에 10개의 원자 거리를 가지고 있다.그러나 하나의 니코틴 이온 채널을 여는 데는 아세틸콜린과 마찬가지로 두 개의 분자가 필요하다는 보고가 있다.이에 대한 입체구조적 설명은 숙시닐콜린의 각 아세틸콜린 부분이 고슈(굴곡, 시스) 상태를 선호한다는 것이다.N과 O 원자 사이의 인력은 오늄 헤드의 반발력보다 크다.이 가장 인구가 많은 상태에서 N-N 거리는 10개의 탄소 원자의 최적 거리보다 짧고 두 수용 부위의 위치를 차지하기에는 너무 짧다.숙시닐과 아세틸콜린의 유사성은 아세틸콜린과 유사한 부작용도 [14]설명한다.분자의 길이를 비교하면 파키쿠라르 디메틸투보쿨라린과 d-투보쿨라린은 모두 매우 단단하며 총 길이가 1.8nm에 가깝다.판쿠로늄과 베쿠로늄은 1.9nm이고 파이프쿠로늄은 2.1nm이다.이들 화합물의 효능은 길이와 같은 순서를 따릅니다.마찬가지로, 렙토쿠라어는 비슷한 길이를 선호합니다.2nm 크기의 데카메토늄이 그 범주에서 가장 강력한 반면, C11은 약간 너무 길다.부피와 강성이 낮음에도 불구하고 갈라민은 그 등급에서 가장 강력하며,[3][13] 1.9nm에 달한다.이 정보를 바탕으로 탈분극 여부에 관계없이 신경근 차단제의 최적 길이는 2~[14]2.1nm여야 한다는 결론을 내릴 수 있다.

아트라쿠륨, 시사트라쿠륨, 미바쿠륨 및 독사쿠륨과 같은 긴 사슬 2차 테트라히드로이소퀴놀린의 CAR은 부피가 크고 회전 가능한 결합과 그룹이 많기 때문에 판단하기 어렵다.이러한 에이전트는 다른 에이전트와 동일한 리셉티브토폴로지를 따라야 합니다.즉,[13] 리셉티브사이트 사이에 구부러지지 않고는 맞지 않습니다.예를 들어, 미바쿠륨은 늘어졌을 때 분자 길이가 3.6nm로 최적치인 2~2.1nm에서 멀리 떨어져 있다.미바쿠륨, 아트라쿠륨, 독사쿠륨은 구부려도 d-투보쿨라린보다 N-N 거리와 분자 길이가 크다.그들을 적합하게 만들기 위해, 그들은 그들의 오니움 헤드를 유리하게 위치시킬 기회를 주는 유연한 연결부를 가지고 있다.이 구부러진 N-N 시나리오는 직선 [14]배열을 선호하는 라우덱슘과 데카메틸렌 비사트로피움에는 적용되지 않을 것이다.

맥주와 제국의 법칙

아세틸콜린 및 관련 화합물은 니코틴 [15]수용체에 결합되었을 때 반드시 고슈(굴곡) 형태여야 한다는 결론이 내려졌다.1970년 콜린 수용체에 대한 맥주와 라이히의 연구는 화합물이 무스카린성인지 니코틴성인지에 영향을 미치는 관계를 보여주었다.그들은 4차 N 원자의 중심에서 각 O 원자(또는 동등한 H-결합 수용체)의 반데르발스 연장까지의 거리가 결정 요소임을 보여주었다.거리가 0.44 nm인 경우 화합물은 무스카린 특성을 나타내며 거리가 0.59 nm인 경우 니코틴 특성이 지배적입니다.)[16]

합리적인 설계

판쿠로늄은 구조-작용/효과 관계 데이터에서 논리적이고 합리적으로 설계된 몇 안 되는 근육 이완제 중 하나이다.스테로이드 골격은 적당한 크기와 단단함 때문에 선택되었다.수용체 친화력을 높이기 위해 아세틸콜린 부분을 삽입하였다.원치 않는 부작용이 많음에도 불구하고, 느린 동작과 회복률로 인해 큰 성공을 거두었고, 그 당시에는 가장 강력한 신경근 약이었다.판쿠로늄과 다른 신경근 차단제는 M2 수용체를 차단하므로 미주 신경에 영향을 미쳐 저혈압과 빈맥을 일으킨다.이 무스카린성 차단 효과는 판쿠로늄의 A고리 아세틸콜린 부분과 관련이 있다.A 고리 위의 N 원자를 3차적으로 만들면, 고리는 아세틸콜린 부분을 잃게 되고, 결과적으로 생성되는 화합물인 베쿠로늄은 니코틴 친화력과 유사한 작용 지속 시간을 유지하면서 무스카린 수용체에 대한 친화력이 거의 100배 낮다.그러므로 베큐로늄은 심혈관계 [2]효과가 없다.D링은 비어스와 라이히의 통치를 매우 정확하게 입증하는 뛰어난 특성을 보여줍니다.그 결과, 베쿠로늄은 모든 단 4차 [14]화합물 중 가장 큰 효력과 특이성을 가지고 있다.

효력

2개의 관능기는 아미노스테로이드 신경근 차단 효력에 유의하게 기여하며, 2개의 지점에서 수용체와 결합할 수 있는 것으로 추정된다.A 및 D-링 위의 2차 2점 배치(결합 부위 간) 또는 D-링 아세틸콜린 부분(사이트 내 2점 결합)이 성공할 가능성이 가장 높다.세 번째 그룹은 다양한 [14]효과를 가질 수 있습니다.pipecuronium의 A 및 D 고리에 있는 4차 및 아세틸기는 pipecuronium이 사이트 내(같은 부위의 두 지점에 결합)에 결합하는 것을 방지한다.대신 bis-quadernary(사이트 [3]간)로 바인드해야 합니다.이러한 구조는 아세틸콜린 및 아세틸콜린 부분과 관련된 니코틴성 또는 무스카린성 부작용으로 인한 유리 파이프큐로늄과는 매우 다르다.또한, 그들은 신장 배설의 성질을 설명하는 콜린에스테라아제에 의한 가수분해로부터 분자를 보호합니다.4차 N 원자의 4가지 메틸기는 대부분의 아미노스테로이드보다 친유성이 낮다.이것은 또한 간흡수, 대사, 담도배설을 억제함으로써 파이프큐로늄의 신진대사에 영향을 미친다.분자의 길이(2.1nm, 이상에 근접)와 강성은 파이프쿠로늄을 가장 강력하고 깨끗한 2차 벌크로늄으로 만든다.N-N 거리(1.6nm)는 이상적이라고 생각되는 것과는 거리가 멀지만, 그 오늄 헤드는 잘 드러나고, 4차 그룹은 키랄리티 [14]문제 없이 오늄 헤드를 수용체의 음이온 중심부로 모이도록 돕는다.

일반적으로 두 개 이상의 오늄 헤드를 추가하는 것은 효력을 증가시키지 않는다.갈라민 속의 세 번째 오늄 헤드는 두 개의 바깥쪽 헤드를 최적의 분자 길이에 가깝게 위치시키는 것을 돕는 것처럼 보이지만, 그것은 좋지 않게 간섭할 수 있고 갈라민은 모든 4차 화합물처럼 약한 근육 이완제인 것으로 밝혀졌습니다.아세틸콜린을 고려할 때 메틸기보다 큰 4원기와 아세틸기보다 큰 아실기는 분자의 효력을 감소시킬 것이다.하전된 N 원자와 카르보닐 O 원자는 수용 부위에서 결합하는 구조로부터 떨어져 있어 효력을 감소시킨다.예를 들어, 베큐로늄의 카르보닐 O는 수용 부위의 H-결합 공여체를 배치하기 위해 바깥쪽으로 밀어낸다.이것은 또한 왜 갈라민, 로쿠로늄, 그리고 라파쿠로늄이 상대적으로 낮은 [14]효력을 가지고 있는지 설명하는데 도움을 준다.일반적으로 메틸 사분화는 효력에 최적이지만, 이 규칙에 반하여 갈라민의 트리메틸 유도체는 갈라민보다 효력이 낮다.그 이유는 갈라민의 N-N 거리가 최적이 아니기 때문이다.에틸기를 메틸기로 대체하면 분자 길이도 최적보다 짧아질 것이다.테트라히드로이소퀴놀리늄제의 메톡실화는 그 효력을 향상시키는 것으로 보인다.메톡실화가 어떻게 효력을 향상시키는지 아직 불분명하다.히스타민 방출은 벤질리오퀴놀리늄 근육 이완제의 일반적인 특성이다.이 문제는 일반적으로 효력이 증가하고 복용량이 적을수록 감소한다.더 큰 용량에 대한 필요성은 이러한 부작용의 정도를 증가시킨다.히스타민 방출에 대한 입체구조적 또는 구조적 설명은 [14]명확하지 않다.

약동학

대사 및 호프만 제거

그림 3 베쿠로늄이 니코틴 수용체에 결합하는 간단한 예.그것의 D-링은 두 지점에서 수용체에 결합하고 분자의 지방성 쪽은 이온 채널을 통해 흐르는 양이온을 거부합니다.

위치 3에서 베쿠로늄을 탈아세틸화하면 매우 활발한 대사물이 [17]생성된다.라파쿠로늄의 경우 3-탈아실화 대사물은 라파쿠로늄보다 더 강력하다.D-링 아세틸콜린 부분이 변하지 않는 한 근육 이완 효과를 유지합니다.한편 위치 17에서 탈아실화를 통해 생성되는 단사분위 아미노스테로이드는 일반적으로 약한 근육 [14]이완제이다.아트라쿠륨의 개발에서 주요 아이디어는 생체 내에서 근육 이완제의 Hofmann 제거를 사용하는 것이었다.비스벤질-이소퀴놀리늄 유형의 분자로 작업할 때, 적절한 전자 인출 그룹과 같은 분자에 적절한 특징을 삽입한 후 호프만 제거는 생체 내 조건에서 일어나야 한다.생성된 분자인 아트라쿠륨은 체내에서 비활성 화합물로 자발적으로 분해되며 특히 신장이나 간부전 환자에게 유용하다.시스 아트라쿠륨은 더 강력하고 히스타민 방출을 유발하는 경향이 [2]약하다는 점을 제외하면 아트라쿠륨과 매우 유사하다.

시작 시간과의 관계 구성

작용 개시에 대한 구조의 효과는 발병 시간이 [18]효력과 반비례하는 것으로 나타난다는 점을 제외하고는 잘 알려져 있지 않다.일반적으로 일사분위 아미노스테로이드는 2사분위 화합물보다 빠르며, 이는 또한 낮은 효력을 의미한다.이 효과에 대한 가능한 설명은 약물 전달과 수용체 결합의 시간 척도가 다르다는 것이다.약한 근육 이완제는 더 큰 용량으로 투여되기 때문에 중앙 구획의 더 많은 분자가 신체의 수용체 입 안에 있는 공간인 효과 구획으로 확산되어야 한다.효과 구획으로 전달된 후에는 모든 분자가 [19]빠르게 작용합니다.치료적으로 이 관계는 매우 불편하다. 낮은 효력은 종종 낮은 특이성을 의미하며 안전 마진을 감소시켜 부작용의 가능성을 증가시키기 때문이다.또한 낮은 효력은 일반적으로 작용 시작을 가속화하지만 빠른 시작을 보장하지는 않습니다.예를 들어, 갈라민은 약하고 느리다.빠른 발병이 필요한 경우에는 보통 숙시닐콜린이나 로쿠로늄이 바람직하다.[14]

소거

근육 이완제는 대사 경로가 매우 다를 수 있으며, 신장 기능 부전 등 특정 제거 경로가 활성화되지 않으면 약물이 축적되지 않는 것이 중요합니다.

부작용

이 약들은 횡격막 마비를 일으킬 수 있기 때문에, 호흡을 제공하기 위해 기계적인 환기가 가까이에 있어야 합니다.

또한 이러한 약물은 니코틴 수용체에 대해 완전히 선택적이지 않기 때문에 [8]무스카린 수용체에 영향을 미칠 수 있기 때문에 심혈관 효과를 나타낼 수 있다.자율신경절이나 부신수질의 니코틴 수용체가 차단되면 자율 증상을 일으킬 수 있습니다.또한 신경근 차단제는 히스타민 방출을 촉진하여 저혈압, 홍조 및 빈맥을 유발할 수 있습니다.

숙시닐콜린은 또한 감염되기 쉬운 드문 경우에 악성 고열증을 유발할 수 있다.

근육 구조를 탈분극시킬 때 석사메토늄은 근육 섬유로부터 많은 양의 칼륨을 일시적으로 방출할 수 있다.이것은 고칼륨혈증이나 심장 부정맥과 같은 생명을 위협하는 합병증에 환자를 위험하게 만든다.

아미노글리코시드 항생제, 폴리믹신 등 특정 약물과 일부 플루오로퀴놀론도 부작용으로 [20]신경근 차단 작용을 한다.

추정 효과

신경근 블록의 정도를 추정하는 방법에는 4개의 자극이 연속적으로 주어지는 4개의 테스트와 같은 표면 전극으로부터의 자극에 대한 근육 응답의 평가가 포함된다.신경근 차단이 없으면 근육 수축은 동일한 강도를 가지지만 신경근 차단 [21]시 점차 감소한다.중환자실에서 [22]연속 주입 신경근 차단제를 사용할 때 권장됩니다.

반전

일반적으로 사용되는 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 네오스티그민 및 에드로포늄을 사용하면 비탈분극 신경근 차단제의 효과가 역전될 수 있다.이 중 에드로포늄은 네오스티그민보다 작용 개시 속도가 빠르지만, 깊은 신경근 [23]블록의 길항으로 사용될 경우 신뢰성이 떨어진다.아세틸콜린에스테라아제 억제제는 신경근 접합부의 아세틸콜린 양을 증가시키므로 그 효과의 전제조건은 신경근 블록이 완전하지 않은 것이다. 왜냐하면 모든 아세틸콜린 수용체가 차단될 경우 아세틸콜린이 얼마나 존재하든 상관 없기 때문이다.

Sugamadex는 전신마취 시 로쿠로늄과 베쿠로늄에 의해 신경근 블록을 역전시키는 새로운 약물이다.최초의 Selective Relaxant Binding Agent(SRBA;[24] 선택완제 결합제)입니다.

역사

쿠레레는 스트리치노스속과 콘드로덴드론속의 특정 남미 식물에서 추출한 조잡한 추출물로, 원래는 월터[25] 롤리와 같은 탐험가들에 의해 유럽으로 가져온 것으로 19세기에 [26]클로드 버나드와 같은 과학자들의 연구로 인해 마비 효과가 있는 것으로 알려져 있다.D-tubucurarine은 1942년 Chondrodendron toutosum에서 단 4차 알칼로이드로 분리되었으며, 파쇄효과를 일으키는 주요 성분으로 밝혀졌다.당시에는 큐레와 d-투보쿨라린이 신경근 접합부에서 작용한 것으로 알려져 있었다.투보쿨라린의 분리와 약물인 인코스트린의 마케팅은 신경근 차단제 분야에서 더 많은 연구를 이끌었다.과학자들은 투보쿨라린의 효능이 두 4차 암모늄 [6][27]머리 사이의 분리 거리와 관련이 있다는 것을 알아냈다.

추가 연구는 4차 암모늄 그룹 사이의 거리에 따라 다른 퀴라형 효과를 가진 합성 분자의 개발을 이끌었다.합성된 비스 4차 화합물 중 하나는 10탄소 비스 4차 화합물인 데카메토늄이다.데카메테늄에 대한 연구에 따라, 과학자들은 아세틸 말단에서 연결된 이중 아세틸콜린 분자인 석사메테늄을 개발했다.석사메토늄의 발견과 개발은 1957년 노벨 의학상으로 이어졌다.Suxamethonium은 그 효과가 더 빨리 달성되고 차단 전 근육의 반응을 증가시켰다는 점에서 다른 차단 효과를 보였다.또한 투보쿨라린 효과는 아세틸콜린에스테라아제 억제제에 의해 가역적인 것으로 알려진 반면 데카메토늄과 석사메토늄 블록은 [6][2]가역적이지 않았다.

또 다른 화합물인 2차 스테로이드인 말루에틴은 말루에티아나 식물에서 분리돼 큐라형 활성을 보였다.이것은 합성 약물인 판쿠로늄, 2차 스테로이드, 그리고 그 후에 더 나은 약리학적 [6][28]특성을 가진 다른 약으로 이어졌다.이러한 분자에 대한 연구는 뉴런과 수용체의 생리에 대한 이해를 향상시키는데 도움을 주었다.

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레퍼런스

  1. ^ "Dorlands Medical Dictionary:neuromuscular blocking agent".[영구 데드링크]
  2. ^ a b c d e f g h W. C. Bowman (2006). "Neuromuscular block". British Journal of Pharmacology. 147 (S1): S277–S286. doi:10.1038/sj.bjp.0706404. PMC 1760749. PMID 16402115.
  3. ^ a b c d e Lee, C. (2001). "Structure, conformation and action of neuromuscular blocking drugs". British Journal of Anaesthesia. 87 (5): 755–769. doi:10.1093/bja/87.5.755. PMID 11878528.
  4. ^ Bufler J, Wilhelm R, Parnas H, Franke C, Dudel J (1996). "Open channel and competitive block of the embryonic form of the nicotinic receptor of mouse myotubes by (+)-tubocurarine". J. Physiol. 495 (Pt 1): 83–95. doi:10.1113/jphysiol.1996.sp021575. PMC 1160726. PMID 8866353.
  5. ^ 미국 국립 의학 도서관(MeSH)의 신경근+비극성+에이전트
  6. ^ a b c d Raghavendra, T. (2002). "Neuromuscular blocking drugs: discovery and development". Journal of the Royal Society of Medicine. 95 (7): 363–367. doi:10.1177/014107680209500713. PMC 1279945. PMID 12091515.
  7. ^ Inada E, Philbin DM, Machaj V, et al. (1986). "Histamine antagonists and d-tubocurarine-induced hypotension in cardiac surgical patients". Clin. Pharmacol. Ther. 40 (5): 575–80. doi:10.1038/clpt.1986.226. PMID 2429800. S2CID 34560426.
  8. ^ a b Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J (1989). "Adverse reactions and interactions of the neuromuscular blocking drugs". Medical Toxicology and Adverse Drug Experience. 4 (5): 351–68. doi:10.1007/bf03259917. PMID 2682131. S2CID 34176853.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. p. 151. ISBN 978-0-443-07145-4. OCLC 51622037.
  10. ^ 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 신경 근육+탈분극+에이전트
  11. ^ a b Flower, Rod; Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  12. ^ a b Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (2006). "Goodman & Gilman's The pharmacological basis of Therapeutics". New York: McGraw-Hill. pp. 220–223. ISBN 0071624422.
  13. ^ a b c d e f Lee, C.; Jones, T. (2002). "Molecular conformation–activity relationship of decamethonium congeners". British Journal of Anaesthesia. 88 (5): 692–699. doi:10.1093/bja/88.5.692. PMID 12067008.
  14. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Lee, Chingmuh (2003). "Conformation, action and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants". Pharmacology and Therapeutics. 98 (2): 143–169. doi:10.1016/S0163-7258(03)00030-5. PMID 12725867.
  15. ^ Spivak CE, Waters JA, Aronstam RS (1 July 1989). "Binding of semirigid nicotinic agonists to nicotinic and muscarinic receptors". Molecular Pharmacology. 36 (1): 177–184. PMID 2747625.
  16. ^ Beers, W.H; E. Reich (1970). "Structure and Activity of Acetylcholine". Nature. 228 (5275): 917–922. Bibcode:1970Natur.228..917B. doi:10.1038/228917a0. PMID 4921376. S2CID 4177866.
  17. ^ Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML, Gruenke LD, Fisher DM, Miller RD (1 September 1994). "The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the metabolite 3- desacetylvecuronium (ORG 7268) and its parent compound, vecuronium, in human volunteers". American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. 270 (3): 1216–1222. PMID 7932174.
  18. ^ Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (1999). "Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short and ultrashort duration". Anesthesiology. 90 (2): 425–431. doi:10.1097/00000542-199902000-00016. PMID 9952148.
  19. ^ Donati, F.; Claude Meistelman (2005). "A kinetic-dynamic model to explain the relationship between high potency and slow onset time for neuromuscular blocking drugs". Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 19 (5): 537–552. doi:10.1007/BF01062962. PMID 1783991. S2CID 21373402.
  20. ^ Paradelis, A. G.; Triantaphyllidis, C.; Logaras, G. (1976). "Neuromuscular Blocking Activity of Aminoglycoside Antibiotics". Pharmacology of Antibiotics. p. 359. doi:10.1007/978-1-4684-3123-0_51. ISBN 978-1-4684-3125-4.
  21. ^ thefreedictionary.com > Train of Four (4대째)의 인용:모스비의학사전 제8판
  22. ^ Strange, C.; Vaughan, L.; Franklin, C.; Johnson, J. I. M. (1997). "Comparison of Train-of-Four and Best Clinical Assessment during Continuous Paralysis". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 156 (5): 1556–1561. doi:10.1164/ajrccm.156.5.9701079. PMID 9372675.
  23. ^ Shorten, G. D.; Ali, H. H.; Goudsouzian, N. G. (1993). "Neostigmine and edrophonium antagonism of moderate neuromuscular block induced by pancuronium or tubocurarine". British Journal of Anaesthesia. 70 (2): 160–162. doi:10.1093/bja/70.2.160. PMID 8435259.
  24. ^ Naguib M (2007). "Sugammadex: another milestone in clinical neuromuscular pharmacology". Anesth Analg. 104 (3): 575–81. doi:10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc. PMID 17312211.
  25. ^ 테일러, P. (1990)굿맨과 길맨의 치료의 약리학적 기초, 제8판A. G. 길만 외 (에드)뉴욕: Pergamon Press. 페이지 167. ISBN 0071052704.
  26. ^ Bernard, C (1857). "25th lesson". Leçons sur les effets des substances toxiques et médicamenteuses (in French). Paris: J.B. Baillière. pp. 369–80.
  27. ^ Nedergaard, O. A. (2003). "Curare: Flying death". Pharmacology & Toxicology. 92 (4): 154–5. doi:10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x. PMID 12753415.
  28. ^ McKenzie, A. G. (2000). "Prelude to pancuronium and vecuronium". Anaesthesia. 55 (6): 551–556. doi:10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x. PMID 10866718.

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