바녹세린

Vanoxerine
바녹세린
Vanoxerine.png
Vanoxerine ball-and-stick.png
임상 데이터
기타 이름GBR-12909
ATC 코드
  • 없음.
약동학 데이터
반감기 제거약 6시간
식별자
  • 122bis비스(4-글루코페닐)메톡시]에틸]-4-(3-페닐프로필)글루아진
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C28H32F2N2O
몰 질량450.574 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • Fc1cc(cc1)C(OCCN2CCN(CC2)CC3cc3)c4cc(F)cc4
  • InChI=1S/C28H32F2N2O/c29-26-12-8-24(9-13-26)28(25-10-14-27(30)15-11-25)33-22-21-32-19-17-31)(18-20-32)16-4-7-23-2-3-23-2-36-2-36-2-36
  • 키: NAUWTFJOPJYOT-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

바녹세린은 강력하고 선택적인 도파민 재흡수 억제제(DR)인 피페라진 유도체이다.바녹세린은 [1]도파민 트랜스포터(DAT)의 표적 부위에 코카인보다 50배 이상 강하게 결합하지만 동시에 도파민 분비를 억제한다.이 복합적인 효과는 도파민 수치를 약간 상승시켜 바녹세린에게 가벼운 자극제 [2]효과만 준다.바녹세린은 또한 IKr(hERG)[3] 채널의 잠재적 차단제인 것으로 관찰되었다.바녹세린은 또한 세로토닌 [4]트랜스포터에 나노몰 친화력으로 결합한다.

코카인 의존증 치료제로서의 바녹세린

바녹세린은 코카인 의존증을 치료하기 위해 그리고 보상 효과를 차단하기 위해 연구되어 왔다.반감기가 긴 경쟁작용제를 사용하는 이 전략은 메타돈으로 대체함으로써 헤로인과 같은 아편제 중독을 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다.바녹세린이 코카인 [5][6]중독 치료에 비슷하게 사용되기를 바랐다.

연구는 또한 바녹세린이 니코틴성 아세틸콜린 [7]수용체에서 길항제 작용을 포함한 추가적인 작용 메커니즘을 가질 수 있다는 것을 나타내며, 알코올 사용 [8]장애 동물 모델에서 알코올 섭취를 감소시키는 것으로도 나타났다.

바녹세린은 [9][10][11]2단계까지 인체 실험을 거쳤지만 코카인 [12]사용의 맥락에서 관찰된 QTc 효과로 인해 개발이 중단되었다.

그러나 바녹세린 유사체는 코카인 [13][14]중독 치료제로 계속 연구되고 있다.예를 들어 GBR 화합물은 피페라진계이며 근위부 및 원위부 질소를 포함한다.피페리딘 유사체는 GBR 화합물과 달리 "피페라진 결합 부위"에는 친화력이 없지만 여전히 완전히 활성 DRI인 것으로 밝혀졌다.또한 SAR는 2개의 플루오로페닐 고리와 피페라진을 연결하는 4개의 원자가 있지만 3차 질소의 교환으로 사슬 내의 에테르를 생략할 수 있다는 것을 밝혀냈다.노르아드레날린 캐리어에 작용하지 않는 도파민 캐리어 차단제인 바녹세린은 전전두엽 피질에서 [15]세포외 도파민을 완전히 증가시키는 데 효과적이지 않다.

항부정맥제로서의 바녹세린

바녹세린은 안전성 문제가 불거졌을 때 심장 부정맥 방지제로 사용하기 위해 3상 인체 임상시험 참가자를 모집하던 중이었다.이 회사는 아무런 걱정 없이 IIb 인체실험을 통과했지만, 라구나 제약회사는 안전상의 문제를 발견하여 회사를 폐쇄하고 새로운 심장약을 [16]생산하기 위한 3천만 달러의 노력을 기울였다.이전에 파킨슨병과 우울증에 대한 치료제로 제시되었지만, 이러한 [17]질병에는 큰 이점이 없었다.

의료 용도

바녹세린은 비정상적인 심장 박동에 대한 잠재적으로 효과적인 치료제이다.비정상적인 심장리듬의 중요한 원인은 재진입이다.재진입은 증식신호가 종료를 거부하고 난치기간 [18]후에 심장을 전치하는 전기생리학적인 사건이다.

바녹세린이 회로 재진입을 막는 역할을 할 가능성이 있습니다.바녹세린은 순환하는 전기신호를 차단하고 [19]재진입회로의 재형성을 방지함으로써 심방세동 및 심방세동(양쪽 심장박동 이상)을 종료한다.바녹세린은 또한 바녹세린을 [3]복용하고 있던 대상자의 심방조동이나 섬유세동을 재현하는 것이 매우 어려웠기 때문에 심장 부정맥의 재발을 감소시키는 경향을 보였다.

세포 [citation needed]배양에 대한 실험이 성공적으로 수행되었고, 개 숙주 그리고 테스트는 인간 실험으로 옮겨갔다.

투여량이 증가하는 임상 인체 시험에서 바녹세린은 [3]치료용량보다 훨씬 높은 농도에서는 부작용을 보이지 않는 매우 유리한 치료지수를 가지고 있는 것으로 나타났다.송곳니에서 유효 치료용량은 76ng/ml ~ 99ng/ml였으나, 약물은 유해 부작용 없이 혈장 농도 550ng/ml에 도달하여 바람직한 치료지수를 [3]나타냈다.

바녹세린의 주요 장점 중 하나는 바녹세린이 [17]가장 비슷한 경쟁자인 아미오다론과 같은 해로운 부작용을 일으키지 않는 것으로 보인다는 것이다.

셀룰러 메커니즘

세포 수준에서 바녹세린은 심장 이온 [17]채널을 차단하는 역할을 합니다.바녹세린은 IKr(칼륨), L형 칼슘 및 나트륨 이온 [17]채널에 작용하는 다중 채널 차단제입니다.이들 특정 채널을 차단함으로써 셀의 활동전위가 연장되어 재진입회로에 의한 재활성화를 방지할 수 있다.블록은 주파수에 크게 의존합니다.심장의 페이스가 증가함에 따라 바녹세린에 [17]의한 이온 채널 차단 빈도도 증가합니다.

분자 메커니즘

현재, 바녹세린의 분자 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않으며, 바녹세린이 분자 수준에서 어떻게 작용하는지를 이해하기 위한 단계가 이루어지고 있다.

레퍼런스

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