과립세포-대식세포 군집 자극 인자 수용체

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor
CSF2RA
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CSF2RA, CD116, CDw116, CSF2R, CSF2RAX, CSF2RAY, CSF2RX, CSF2RY, GM-CSF-R-alpha, GMCSFR, GMR, SMDP4, colony stimulating factor 2 receptor alpha subunit, alphaGMR, colony stimulating factor 2 receptor subunit alpha, GMR-alpha, GMCSFR-alpha, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor
외부 IDOMIM: 425000, 306250 MGI: 1339754 호몰로진: 48406 GeneCard: CSF2RA
직교체
종인간마우스
엔트레스

1438

12982

앙상블

ENSG00000198223

ENSMUSG00000059326

유니프로트

P15509

Q00941

RefSeq(mRNA)

NM_009970

RefSeq(단백질)

NP_034100

위치(UCSC)Chr X: 1.27 – 1.31MbCr 19: 61.22 – 61.23Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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과립세포-대식세포 군집 자극 인자 수용체(Cluster of Dividation 116)는 과립세포-대식세포 군집 자극 인자 수용체로 백혈구 생성을 자극한다.[5]계통별 M-CSF와 G-CSF와는 대조적으로 GM-CSF와 그 수용체는 개발 초기 단계에서 역할을 한다.수용체는 주로 중성미자, 어시노필, 단세포/대식세포에 위치하며, 또한 CD34+ 생식기 세포(골수체)와 적혈구 및 메가카로이드 선에 대한 전구체에도 있지만, 발달 초기에만 있다.[5][6]

그것은 계면활성제 대사 기능 장애 타입 4와 관련이 있다.

구조

granulocyte-macropage colony-macropage colony-timulation factor receiversity는 α 체인과 β 체인으로 구성되며, IL-3와 IL-5의 수용체에도 존재한다.α 서브유닛은 과립세포 대식세포 군집 자극 인자를 위한 결합 부지를 포함하지만, 낮은 친화력으로만 리간드와 연관된다.[6][7]β 체인은 α 체인과 함께 신호 전달 및 고친화도 수용체 복합체의 형성에 관여한다.또한 α와 β 서브유닛을 연결하면 수용체 활성화가 발생한다.[8]

α 체인

α 체인에 대한 유전자는 염색체 맨 끝에 있는 X와 Y 염색체의 의사 자기공명영역(PAR)에 있으며, 텔로미어 영역과 유사점을 공유하는 IL-3α 인코딩 유전자도 있다.[9]유전자를 따라 GATA, C/EBP 또는 NF-118B와 같은 전사 인자에 대한 공통 결합 모티브를 가진 여러 전사 규제 결합 사이트가 있다.[6]

α 체인은 세포외, 투과, 세포질 등 3개 영역으로 구성된 80kDa 타입 I transmbrane 단백질이다.성숙한 폴리펩타이드에는 378개의 아미노산이 함유되어 있다 - 세포외 영역의 298개의 아미노산, 트랜스메브레인 영역의 26개, 짧은 세포질 꼬리의 54개, 그리고 22개의 아미노산 긴 신호 펩타이드 등이 포함되어 있으며, 이 아미노산은 번역 중에 분해된다.[6]세포외 영역에는 코인 리간드를 보존된 사이스테인 잔류물로 결합하기 위한 사이토카인 수용체 영역과 WSXWS 모티브, 그리고 리간드 결합과 신호 전달에 중요한 올리고당용 잠재적 N글리코실레이션 사이트 11개가 포함되어 있다.세포질 영역은 짧은 프롤라인이 풍부한 모티브로 만들어졌으며 본질적인 효소 활성이 없다.[6][9][10]그러한 모티브와 유사하게 β 체인의 Box1 시퀀스도 있다.

β 체인

β 체인은 활성 수용체 복합체의 리간드 및 변환기 신호에 대한 결합 친화력 향상에 중요하다.다른 사이토카인 수용체 IL-3 및 IL-5와 공유된다.[9]그것의 위치는 22번 염색체에 있다.주변 시퀀스는 α 체인(GATA, C/EBP, NF-κB)과 유사한 몇 가지 규제 전사 인자에 대한 결합 사이트를 제공한다.[6][11]β 서브유닛은 세포외, 투과, 세포질 등 3개 영역으로 성숙한 95kDa 800 아미노산 롱 폴리펩티드를 형성한다.세포외 영역은 다른 사이토카인 수용체(성장호르몬 수용체, 에리트로포이에틴 수용체)에서도 발견될 수 있는 사이토카인 수용체 모듈로도 알려진 조마토피에틴 영역을 포함한다.막 먼 부분에는 전형적으로 이설피드 결합, 프롤라인 쌍을 형성하는 시스테인 잔여물이 있는데, 이것은 7개의 좌초된 β-바렐 구조에서 세포외 영역을 두 개의 섬유소넥틴 타입 III와 같은 서브돔으로 분해한다.멤브레인 근위부에서는 α 체인에 있는 WSXWS 모티브가 된다.[6]세포질 영역은 신호 변환기의 역할을 한다.[9][10]

구조 변형

α 체인은 다른 mRNA 변종을 만들어 내는 대체 스플라이싱에 의해 변환 후 방식으로 수정될 수 있다. 3'end의 스플라이싱은 C-단자 영역의 25개의 아미노산이 35개의 새로운 아미노산으로 완전히 대체되는 대본을 생성한다.이런 단백질은 기능성이 있지만 10배는 부족하다.또 다른 스플리싱 변종에는 투과성과 세포질 영역이 모두 부족하다.남아있는 세포외 영역은 수용성 GM-CSFRα의 역할을 하며 골수, 단세포 및 대식세포, 태반 및 초리오-카르시노마 세포에서 확인되었다.5번 끝의 스플리싱 제품들은 1차 조혈모세포와 급성 골수성 백혈병 발사에서 발견되었다.[6][12]

β 서브유닛은 두 개의 뚜렷한 등소 형태에서 찾을 수 있다: 고전적인 전체 길이 단백질과 트랜스템브레인 영역에서 삭제된 대체 형태.삭제하면 막근위부에 23개의 원래 아미노산이 있는 잘린 펩타이드와 C-단자 꼬리 부분에 23개의 새로운 아미노산이 생긴다.이 짧은 ISO 형식은 어떤 신호도 변환할 수 없으므로 음의 억제제 역할을 한다.급성 골수성 백혈병 환자들의 생산량이 크게 증가하고 있다.[6][12]

신호전달

α 및 β 서브유닛의 조광화 시 β 서브유닛은 세포질 영역의 티로신 잔류물에 인광화되며, 여기서 증식, 분화 및 생존을 위한 서로 다른 세포 신호 메커니즘에 참여하는 많은 지역이 있다.고 친화력 수용체 복합체의 형성은 서브유닛과 리간드 둘 다 사이의 특정한 상호작용을 포함한다.그런 다음 상호작용은 순응적 변화와 후속 수용체 활성화를 중재한다.수용체는 단일 헤테로디머 α1β1 또는 분자간 이설피드 결합으로 결합된 조광화 복합체 α2β2에서 기능한다.[6][7][9]완전 활성화가 결정적이기 때문에 수용체의 과점화는 2개의 GM-CSF, 2개의 α와 2개의 β 서브유닛 또는 2개의 헥사머로 구성된 헥사머로 형성된다.[11]

인산염은 세포질 영역과 연관된 Janus kinase(JAK) 계열의 멤버인 Tyrosine kinases에 의해 매개된다.[8]활성화된 키나아제는 그 후 β 서브유닛의 세포질 영역에 인산염 티로신 잔류물로, 따라서 Src homology 2 (SH2) 도메인 함유 신호 단백질을 위한 도킹 사이트를 생성한다. Src homology 2 (SH2)의 도킹 사이트를 만든다.[6][11][13]이러한 상호작용은 체인의 인산화 티로신 잔류물의 위치에 따라 다운스트림 신호 전달 경로를 트리거한다.멤브레인 근위부는 STAT5와 c-myc를 활성화해 증식을 일으키는 것으로 알려져 있다.[6]그런 다음 MAPK 및 PI3K 경로의 사멸 예방 및 활성화에 의한 분화와 생존을 위해 멤브레인 원위부가 필요하다.[10][11][13]

신호 전달의 하향 조절

수용체 활성화와 동시에 원하지 않는 과활성화를 방지하는 하향 조정도 병행한다.제어 메커니즘은 주로 SH2 바인딩 도메인이 있는 SHP-1 tyrosine phosphatase 또는 SH2 도메인을 소유하는 SOCS 제품군 구성원에 의해 JAK 키나제 활성을 억제하는 것을 목표로 한다.JAK kinase와 직접 교합한 후 프로테아솜의 열화를 중재한다.[11]하향 조정의 다른 가능성은 인산화 β 서브유닛의 분해와 수용체/리간드 복합체의 후속 내실화이다.그러한 공정의 비율은 리간드/수용체 복합체의 양과 확실히 상관관계가 있다.또한 β 서브유닛 mRNA 레벨 코딩 α 체인 감소 후 수용성 α 서브유닛의 반대 표현으로 상향 조정된다.수용성 GM-CSFRα는 그 다음 막 수용체와 유사한 친화력을 가진 자유형 리간드를 클러치하고 GM-CSF가 세포 표면에 결합되는 것을 방지한다.GM-CSFRα는 또한 막 수용체로부터 분리될 수 있다.[6][8]

개발에서의 역할

조혈세포에 대한 GM-CSFR 하위유닛의 다른 표현은 다양한 선들의 성숙을 매개한다.예를 들어 대기 조혈모세포에서 β 체인은 매우 낮은 수준으로 표현되며 적혈구, 메가카리토스, 과립구 및 단세포의 초기 분화에 따라 양이 증가한다.처음 언급된 두 줄에서 그 표현은 결국 완전히 사라지게 되고, 그란울로세포와 단세포에서는 그 분화 기간 동안 지속되고 계속 성장한다.단세포와 주로 중성미자 수용체에서 증식, 성숙, 전반적인 생존을 조절한다.[6][11]

GM-CSF에 대응하여 미성숙하고 성숙한 골수세포에서 수용체의 운동학은 내적화 또는 위에서 언급한 β 소단위 분해 및 감응화에 의해 쉽게 조절된다(주로 초기 조혈발달에서).[6]

말라리아 병원체 발생에 관한 연구

CD116 서브유닛과의 직접적인 상호작용을 통해 GM-CSFR의 규제 오류와 4-HNE에 의한 GM-CSFR 수정으로 적어도 부분적으로는 말라리아의 덴드리틱 세포(DC) 분화에 결함이 있는 것으로 나타났다.[14][15]


참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000198223 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000059326 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Nicola NA, Metcalf D (Aug 1985). "Binding of 125I-labeled granulocyte colony-stimulating factor to normal murine hemopoietic cells". Journal of Cellular Physiology. 124 (2): 313–21. doi:10.1002/jcp.1041240222. PMID 3876343. S2CID 3054917.
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Barreda, Daniel R.; Hanington, Patrick C.; Belosevic, Miodrag (2004-05-03). "Regulation of myeloid development and function by colony stimulating factors". Developmental and Comparative Immunology. 28 (5): 509–554. doi:10.1016/j.dci.2003.09.010. ISSN 0145-305X. PMID 15062647.
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추가 읽기

외부 링크