모노아민 운반체

Monoamine transporter
도파민 트랜스포터(DAT-6)

모노아민 전달체(MATs)는 세포외 모노아민 신경전달물질의 농도를 조절하는 일체형 플라즈마-메브레인 전달체 역할을 하는 단백질 구조물이다.3가지 주요 MAT 등급(SERT, DAT, NET)은 관련 아민 신경전달물질(세로토닌, 도파민, 노르에피네프린)의 재흡수를 담당한다.MAT는 시냅스 구획 바로 바깥(peri-synaptically)에 위치하며, 시냅스 구획에서 시냅스 이전의 뉴런의 세포질로 모노아민 송신기 오버플로를 다시 운반한다.[1]MAT 규제는 일반적으로 단백질 인산화 및 변환 후 수정을 통해 발생한다.[2]뉴런 신호에 있어서 그 중요성 때문에, MAT는 오락성 약물뿐만 아니라 정신 질환을 치료하기 위해 사용되는 약물과 공통적으로 연관되어 있다.MAT를 대상으로 하는 화합물은 다양한 종류의 트리사이클릭 항우울제, 플루옥세틴(Prozac) 등 선택적 세로토닌 재흡수 억제제부터 다양한 형태의 메틸페니데이트(Ritalin), 암페타민 등 자극제(Adddderall, Dexedrine), 파생 필로폰(Desoxin) 및 리스덱페타민에 이르기까지 다양하다.(Vyvanse).게다가, MDMA[3]("에스테시", "몰리")와 같은 약물과 코카인과 같은 천연 알칼로이드는 시냅스에서 도파민, 세로토닌, 그리고 다른 신경전달물질들을 걸러내는 것을 막음으로써 MAT와의 상호작용에 의해 부분적으로 그 효과를 발휘한다.[1][4]

종류들

플라즈마 막을 따라 여러 개의 다른 모노아민 전달체가 위치하며, 각 전달체는 Na /Cl 종속 기질별 뉴런 전달체군에 속한다.[2]

함수

도파민 트랜스포터(DAT)

주요 기사:도파민 운반체

DAT는 세포외 도파민(DA)의 Na /Cl 의존적 재흡수를 담당한다.[2] DAT는 세포외 노레피네프린도[citation needed] 운반할 수 있다.DAT는 중심신경계(CNS)에서 찾을 수 있으며, 실체형 니그라와 복측티그먼트 영역(VTA)에서 국부적이다.또한 DAT는 림프구뿐만 아니라 위, 췌장, 그리고 림프구에 국부적으로 존재하는 말초신경계(PNS)에서도 발견된다.[2]PKA, PKC, PI-3K, ERK1, ERK2, Akt, CaMKII, CDK5, MAPK 등 다양한 키나제가 DAT 규제에 연계돼 왔다.[2]

노레피네프린 트랜스포터(NET)

주요 기사:노레피네프린 트랜스포터

NEL은 Na /Cl의존성 NE(Norepinephrine) 재흡수를 담당하며,[2] NEL은 또한 세포외 DA를 재흡수할 수 있다.CNS 내에서 NET는 해마와 피질 양쪽에서 발견된 덴드라이트와 액손에 국부화되어 있다.주변적으로 NET는 교감성 말초신경세포, 부신질, 폐, 태반, 정관 등에서 발견될 수 있다.[1][2]NET의 규제는 MAPKs, 인슐린, PKC, Angiotensin II와 연계되어 있다.[2]

세로토닌 트랜스포터(SERT)

주요 기사:세로토닌 트랜스포터

SERT는 Na /Cl 종속 프로세스에서 세포외 세로토닌(5-HT)의 재흡수를 담당한다.[2]CNS에서, SERT는 해마의 대뇌피질, CA1 및 CA3 영역뿐만 아니라 중앙 및 등반 라페 핵에서 국부적으로 발견된다.PNS에서 SERT는 장내, 부신, 태반, 폐, 혈소판 등으로 국부화되어 있으며,[1][2] 혈소판에서의 SERT의 표현은 세포외 환경에서 5-HT를 재취득하는 수단으로 사용되어 나중에 혈소판 활성화에 사용된다.SERT의 규제는 세포내 Ca Na , calmodulin 억제, CaMKII, Src, p38 MAP kinase, PKC 및 NOS/cGMP의 활성화와 연관되어 있다.[2]

구조 및 메커니즘

도파민 운반체 결정 구조청록색, 청록색, 분홍색으로 표시된 세포외, 투과, 세포내 영역 각각.Penmansta et. al. (자연, 2013)의 구조 기준

모노아민 전달체는 SLC6 유전자 계열에 속하는 Na /Cl의존 기질별 뉴런 전달체 집단의 구성원이다.[5]MATs는 세포내 및 세포외 루프에 의해 연결된 12개의 투과성 영역으로 구성된 큰 통합막 단백질이다.MAT 단백질의 NH와2 COOH 종단부는 사전 시냅스 세포의 세포질 내에 위치한다.모든 MAT에는 cAMP 의존 단백질 키나아제, 단백질 키나제 C(PKC) 및 Ca2+/calmodulin 의존 단백질 키나제에 의한 단백질 키나제 인산화 부지가 포함되어 있다.[2][1]

MAT는 Na와 Cl 이온의 순차적 결합과 동시 전달에 의해 모노아민 흡수에 책임이 있다.플라즈마 멤브레인+ Na+/K ATPase에 의해 발생하는 이온 농도 구배는 트랜스포터 매개 모노아민 흡수를 위한 추진력을 제공한다.[1][6]NET와 SERT의 경우 Na+ 1개와 Cl− 이온 1개가 각각 NE 또는 5-HT 1개와 함께 셀로 이송된다.DAT의 경우 2 Na와+ 1 Cl 이온을 하나의− DA와 함께 운반한다.이온 구배가 변형되면(외경 K가+ 증가하거나 세포외 Na+ 또는 Cl이 감소−) 전달체가 역기능하여 뉴런에서 기질과 이온이 순유출될 수 있다.[1]

바깥쪽을 향한 순응 SERT로 돌아가려면 세포내 K의+ 이송이 필요하다.다른 운송업자들이 그런 요건을 갖추고 있다는 증거는 없다.[1]

인산화 작용은 MAT 기능에서 핵심적인 역할을 한다.PKC 종속 경로 SERT 내부화에 의해 SERT가 인산염화되면 발생한다.SERT의 내장화는 5HT의 활용을 감소시킨다.[2]유사한 인산화 사건이 DAT와 NET에서 발생하여 MA의 세포 운반 능력이 감소한다.

매트 유전자 크기 인간 염색체
DAT hDAT 620개의 아미노산 5p15.3[2]
서트 hSERT 630개의 아미노산 17Q11[2].2
네트 hNET 617개의 아미노산 16Q12[2].2

관련 장애 및 치료

모노아민 전달체는 모노아민 도파민, 노르아드레날린, 세로토닌을 재흡수하는 역할을 하기 때문에 여러 신경학적 조건의 요인으로 여겨진다.ADHD, 우울증, 약물 남용, 파킨슨병, 정신분열증, 투레트 증후군 등이 이에 해당한다.이러한 믿음을 뒷받침하는 증거는 모노아민 전달체, DAT, NET, SERT 등이 기분장애 치료에 사용되는 치료제의 중요한 표적지라는 것을 포함한다.모노아민 전달체를 차단해 질환 증상을 치료하는 약물이 여러 가지 사용되는데, 이는 세포외 모노아민이 증가하는 결과를 낳는다.[7]게다가, 모노아민 전달체의 수준은 이러한 정신 질환과 신경 질환의 많은 부분에서 변화된 것으로 나타났다.마지막으로, 모노아민 전달 유전자의 다형성 변화는 ADHD와 우울증 같은 조건과 연관되도록 제안되었다.[1]

주의력결핍과잉행동장애

ADHD에서 과잉행동, 부주의, 충동성은 비정상적인 DAT 기능 및 규제와 관련이 있는 것으로 관찰되었다.전두엽 피질과 기저조직의 도파민성 기능저하증은 ADHD에서 관찰되는 신경생물학적 특성이다.[8]메틸페니데이트, 암페타민 등 DAT를 강력하게 억제하는 심리 자극제는 ADHD 치료에 효과가 있다.메틸페니다이트(리탈린)는 DAT와 NET 모두를 억제해 세포외 도파민, 노레피네프린 등이 증가해 시냅스 후 세포를 쉽게 결합할 수 있다.Methylphenidate는 비선택적 재흡수 억제제로서 DAT를 목표로 한다.[2]Methylphenidate는 SERT의 억제제가 아니다.[8]

우울증

우울증의 병리학에서는 CNS의 모노아민 신경전달물질 회로, 특히 세로토닌과 노르에피네프린 회로의 기능 장애를 수반하는 것으로 관찰되었다.선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 가장 널리 사용되는 항우울제로 플루옥세틴(Prozac), 시탈로프람(Celexa), 플루옥사민(Luvox) 등이 있다.이러한 약물들은 선택적으로 SERT를 억제함으로써 세포외 공간에서 시냅스 단자로 세로토닌의 재흡수를 억제한다.세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등이 모두 우울증에 걸릴 수 있다는 사실이 최근 관측됐다.따라서 Venlafaxine, Paroxetine과 같은 약물이 SERT와 NET 모두를 선택적으로 억제하는 효과적인 항우울제로 사용되고 있다.[9]삼발성 항우울제 데시프라민은 항우울제로서 NE 흡수를 비교적 선별적으로 억제하는 약이다.NET의 억제에 대한 연구는 항우울제 활성과 관련이 있다.[10]

정신분열증

NET 규제는 변화된 도파민 전달과 정신분열증 같은 행동과 연관되어 있다.Nisoxetine은 NET 억제제로 일부 정신분열증 관련 행동을 역전시킨다.NEE 활동은 DA 평형뿐만 아니라 NE를 규제한다.또한 정상적인 DA 간극을 위해 기능 DAT가 필요하며, 이는 DAT 기능장애가 정신분열증의 원인이 될 수 있음을 시사한다.[2]

정신운동제

DAT는 암페타민과 코카인을 포함한 여러 "DAT-blockers"의 표적이기도 하다.이러한 화학물질은 DAT와 다른 모노아민 전달체의 작용을 억제하지만 그 영향은 별도의 메커니즘에 의해 매개된다.

모노아민 전달체는 정신안정제 코카인과 암페타민 등 뇌 기능에 영향을 미치는 많은 약리학적 물질에 대해 확립된 표적이다.코카인과 암페타민은 서로 다른 메커니즘을 사용하며, 둘 다 재흡수를 감소시킴으로써 세포외 모노아민의 증가를 초래한다.SERT와 NET에는 약간의 억제가 있지만, 정신 자극제는 주로 DAT에 영향을 미친다.시냅스 도파민이 크게 증가하면 코카인의 감성을 유발한다고 믿어지는 대상 뉴런의 자극이 증가한다.[1]

코카인

코카인의 자극과 행복 효과는 코카인이 DAT에 의한 도파민 재흡수를 억제하여 세포외 도파민이 증가하게 되면 생성된다.도파민은 세포들을 과도하게 자극하는 뉴런을 더 쉽게 결합시킬 수 있다.코카인은 모노아민 전달체의 비선택적이고 경쟁적인 억제제로, 메틸페니데이트와 유사한 메커니즘을 공유한다.코카인의 행동과 강화 효과는 DAT 억제와 세포외 도파민의 증가에 따라 다르지만 코카인은 DAT, SERT, NET와 상호작용한다.[1]

암페타민

이와는 대조적으로 암페타민은 뉴런막이나 모노아민 전달체를 통해 전 시냅스 뉴런에 직접 들어가 신경전달물질과 재흡수 경쟁을 벌인다.안으로 들어가면 TAAR1에 바인딩되거나 VMAT2를 통해 시냅스 vesicle로 들어간다.암페타민이 TAAR1에 결합하면 시냅스 수용체 후 발화률을 낮추고 단백질 키나아제 A와 단백질 키나제 C 신호를 유발해 전달인산화효소가 발생한다.인산염 전달체는 역방향으로 작동하거나 사전 시냅스 뉴런으로 철수하여 이송을 중단한다.암페타민이 VMAT2를 통해 시냅스 vesicle에 들어가면 모노아민이 시토솔로 방출된다.[11][12]

연구이력

모노아민 운반체 연구는 약 50년[timeframe?] 전 율리우스 액슬로드의 NET 연구로 시작되었다.악셀로드 박사는 결국 이 연구로 노벨상을 수상했으며, 이로 인해 DAT와 SERT의 발견은 물론 항우울제 및 정신운동제 상호작용과 관련된 결과를 MAT 단백질로 얻었다.액슬로드의 초기 연구 이후, 많은 정신 질환의 치료적 치료법을 발견하는 데 있어 MAT 단백질의 약리학적, 기능적 특성을 이해하는 것이 필수적이었다.[1]1990년대 동안 MAT를 이용한 다양한 복제 기술은 이러한 단백질의 유전적 구조를 설명해 왔다.1991년 수잔 아마라와 그녀의 동료들은 GABA 트랜스포터의 그것과 상대적으로 높은 코딩 유사성을 발견하면서 NET의 아미노산 염기서열을 결정했다.[1]

현재 연구는 MATs가 어떻게 기능하고, 이러한 단백질의 구조적, 기능적 영역을 새롭게 발견하여 조절되는지를 이해하기 위해 진행 중이다.[1][13]지난 10년 동안, 동물 모델에서 모노아민 전달 유전자의 표적 교란 가능성과 생체내 영상 접근법은 정신과 및 운동 장애와 관련된 연구에서 진전을 보여 왔다.[1]현재 진행 중인 연구는 키나아제 계단식, 트랜스포터 상호작용 단백질, 인산화 작용이 MAT 규제에 어느 정도 기여하는지를 명확히 하기 위해 노력하고 있다.[2]

16e
블러프 2002

더블 및 트리플 MAT 에이전트(a.k.a.SNRI 및 TRI)

아래는 두 개 이상의 MAT를 동시에 억제함으로써 직접 작용하는 약물의 예들이다.세로토닌-노레피네프린 재흡수 억제제(SNRIs)는 SERT와 NET를 모두 차단하여 작용한다.트리플 재흡수 억제제(TRI)는 DAT, NET, SERT를 동시에 차단하여 작용한다.현대의 항우울제는 대부분 재흡수 트랜스포터를 차단하는 원리를 작용한다.플루옥세틴(Prozac)과 SNRI(Venlafaxine)와 같은 SSRI는 1차 우울증 및 불안 치료에서 투여되는 약의 주요 유형이다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Torres, Gonzalo E.; Raul R. Gainetdinov; Marc G. Caron (January 2003). "Plasma Membrane Monoamine Transporters: Structure, Regulation and Function". Nature Reviews Neuroscience. 4 (1): 13–25. doi:10.1038/nrn1008. PMID 12511858. S2CID 21545649.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Ramamoorthy, Sammanda; Shippenberg, Toni; Jayanthi, Lankupalle (2010). "Regulation of monoamine transporters: Role of transporter phosphorylation". Pharmacology & Therapeutics. 129 (2): 220–238. doi:10.1016/j.pharmthera.2010.09.009. PMC 3031138. PMID 20951731.
  3. ^ Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR (2007). "New insights into the mechanism of action of amphetamines". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 47 (1): 681–98. doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID 17209801.
  4. ^ DrugBank http://www.drugbank.com. Retrieved 19 March 2018. {{cite web}}:누락 또는 비어 있음 title=(도움말)
  5. ^ Cheng MH, Bahar I (2019). "Monoamine transporters: structure, intrinsic dynamics and allosteric regulation". Nat. Struct. Mol. Biol. 26 (7): 545–556. doi:10.1038/s41594-019-0253-7. PMC 6712983. PMID 31270469.
  6. ^ Gainetdinov, Raul; Caron, Marc (2003). "Monoamine Transporters: From Genes to Behavior". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 43: 261–264. doi:10.1146/annurev.pharmtox.43.050802.112309. PMID 12359863. S2CID 6613675.
  7. ^ H.H. Sitte; M. Freissmuth (2007). "17: Monoamine transporters in the brain: Structure and Function". In Abel Lajta (ed.). Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neural Membranes and Transport (3rd ed.). Springer Reference. ISBN 978-0-387-30347-5.
  8. ^ a b Fone, Kevin; David J Nutt (February 2005). "Stimulants: use and abuse in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder". Current Opinion in Pharmacology. 5 (1): 87–93. doi:10.1016/j.coph.2004.10.001. PMID 15661631.
  9. ^ Nemeroff, Charles B.; Michael J. Owens (October 2002). "Treatment of mood disorders". Nature Neuroscience. 5: 1068–1070. doi:10.1038/nn943. PMID 12403988. S2CID 35112132.
  10. ^ Maarten E. A. Reith; Nian-Hang Chen (1997). Maarten E. A. Reith (ed.). Neurotransmitter Transporters. Humana Press Inc. ISBN 0-89603-372-4.
  11. ^ Miller GM (January 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". J. Neurochem. 116 (2): 164–76. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
  12. ^ Eiden LE, Weihe E (January 2011). "VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1216 (1): 86–98. Bibcode:2011NYASA1216...86E. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197. PMID 21272013.
  13. ^ Hahn, MK; RD Blakely (5 March 2002). "Monoamine Transporter Gene Structure and Polymorphisms in Relation to Psychiatric and Other Complex Disorders". The Pharmacogenomics Journal. 2 (4): 217–235. doi:10.1038/sj.tpj.6500106. PMID 12196911.
  14. ^ Zhou, J; He, R; Johnson, KM; Ye, Y; Kozikowski, AP (Nov 2004). "Piperidine-based nocaine/modafinil hybrid ligands as highly potent monoamine transporter inhibitors: efficient drug discovery by rational lead hybridization". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (24): 5821–4. doi:10.1021/jm040117o. PMC 1395211. PMID 15537337.
  15. ^ He R, Kurome T, Giberson KM, Johnson KM, Kozikowski AP (2005). "Further structure-activity relationship studies of piperidine-based monoamine transporter inhibitors: effects of piperidine ring stereochemistry on potency. Identification of norepinephrine transporter selective ligands and broad-spectrum transporter inhibitors". J. Med. Chem. 48 (25): 7970–9. doi:10.1021/jm050694s. PMID 16335921.
  16. ^ Blough BE, Keverline KI, Nie Z, Navarro H, Kuhar MJ, Carroll FI (2002). "Synthesis and transporter binding properties of 3beta-[4′-(phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynyl)phenyl]tropane-2beta-carboxylic acid methyl esters: evidence of a remote phenyl binding domain on the dopamine transporter". J. Med. Chem. 45 (18): 4029–37. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.

외부 링크