베시큘러 모노아민 수송기

Vesicular monoamine transporter
"VMAT" 리디렉션 형체 감지 변조 아크 요법은 방사선 치료 § 형체 감지 변조 아크 요법(VMAT)을 참조하십시오.

vesicular monoamine transfer(VMAT)는 시냅스 전 뉴런의 시냅스 vesic vesicles 막에 통합된 운반 단백질이다. 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 히스타민 등 모노아민 신경전달물질을 베시클에 전달하는데, 이 물질은 신경전달물질을 화학적 메시지로써 시냅스로 방출하여 시냅스 후 뉴런에 전달한다. VMAT는 V-ATPases가 Vesicle 막에서 생성하는 양성자 그라데이션(proton gradient)을 활용하여 모노아민 가져오기에 전력을 공급한다.

VMAT를 대상으로 하는 제약 약물은 여러 가지 조건에서 응용이 가능하여 고혈압, 약물 중독, 정신 질환, 파킨슨병, 기타 신경 질환을 포함한 수많은 생물학적 연구가 이루어진다. VMAT를 대상으로 하는 많은 약물이 억제제 역할을 하며 단백질의 운동학적 특성을 변화시킨다. 변경된 VMAT가 생물학적 시스템에 미치는 영향에 대한 많은 연구가 여전히 진행 중이다.

모노아민

VMATs가 운반하는 모노아민은 주로 노르아드레날린, 아드레날린, 도파민, 세로토닌, 히스타민, 트레이스아민이다.[1] 외생성 기질에는 구아네티딘과 MPP가+ 포함된다.[2]

디스커버리

VMAT 연구는 1958년 Nils- hillke Hillarp이 비밀 염소를 발견하면서 시작되었다. 1970년대에 Arvid Carlsson과 같은 과학자들은 레세핀(RES)과 같은 새로운 치료 옵션을 탐구하기 위해 다른 유기체에서 수송 시스템과 이온 구배들이 어떻게 작용하는지 이해할 필요가 있다는 것을 인식했다. 연구자들은 신경전달물질의 vesicle로의 흡수를 막는 억제제를 발견하여 VMAT의 존재를 시사했다.[3] 10년 후, 분자 유전적 도구는 단백질 식별을 위한 방법을 개선했다. 과학자들은 DNA와 아미노산 염기서열을 분석하기 위해 이 도구를 사용했으며, 박테리아와 인간의 전달체가 매우 유사하다는 사실을 밝혀내 전달체의 중요성과 보편성을 강조했다.[4] 전송기는 먼저 랫드에서 VMAT를 복제하여 구조적으로 식별되었다.[3] VMAT는 처음에 소의 크로마핀 과립으로 분리되고 고유 형태와 변성 형태로 정제되었다.[5]

위치

인간에게 표현되는 VMAT에는 VMAT1과 VMAT2의 두 가지 유형이 있다.[4] VMAT1은 주로 말초신경계의 큰 고밀도 코어 vesicles(LDCV)로 표현된다. VMAT1은 신경내분비 세포, 특히 크로마핀과 엔트로크로마핀 과립에서 발견될 수 있으며, 주로 부신의 메둘라에서 발견된다.

VMAT2는 뇌, 교감신경계, 돛대세포, 내장에 히스타민이 들어 있는 세포 등 중추신경계의 다양한 모노아민세포에서 발현을 선호한다.[citation needed] 혈액 혈소판으로 표현되는 [6]β-세포에 만연하며,[7][8] 크로마핀 세포에서 공동 발현된다.[6] 내부 장기에 있는 두 전달체의 표현은 종마다 다른 것 같다. 즉, 랫드 부신 메둘라 세포에서는 VMAT1만이 표현되는 반면, 소 부신 메둘라 세포에서는 VMAT2가 주요 전달체다.[9]

구조 및 기능

Vesicle 내부의 수소 원자가 결합하여 트랜스포터의 순응적 변화를 유도함
수소 원자 결합에 의해 유도된 순응적 변화는 활성 수송 현장에 대한 모노아민 결합을 가능하게 한다.
두 번째 수소 원자는 Vesicle 안에서 다른 변화를 유도하는 트랜스포터로 결합한다.
모노아민은 복실 안에서 분비되고 두 개의 수소 원자가 사이토솔로 방출되어 이송 과정이 다시 시작된다.

VMAT1과 VMAT2는 약 70kDa의 분자량을 갖는 산성 당단백질이다.[4][10] 두 개의 이소 형태는 12개의 TMD(Transmbrane Domain)를 가진 투과 단백질이다.[4]

VMATs는 모노아민, 세로토닌, 히스타민, 노레피네프린, 에피네프린 등 모노아민(monoamine)을 운반용 베시클에 로드하여 기능한다.[11] VMAT는 모든 유형의 모노아민에 대해 동일한 전송 메커니즘을 사용하며,[5] 이를 Cytosol에서 고농도 스토리지 vesicle로 전송한다.[4] vesicles는 시냅스 구획이라고 불리는 뉴런 사이의 공간으로 방출되어 다음 뉴런에 화학적 메시지를 전달한다. VMAT는 또한 신경전달물질을 분류, 저장 및 방출하는 기능도 하며, 이러한 신경전달물질을 자동산화로부터 보호하는 데 참여하는 것으로 알려져 있다.[4] 전달체는 특정 신경전달물질을 적재한 후에도 생화학적 수정을 계속하는 것으로 알려졌다.[4]

Vesicle Packing은 많은 양의 신경전달물질을 고농도의 작은 Vesicular 공간에 저장하기 위해 많은 에너지원을 필요로 한다. VMAT 전송은 Vesicular H-ATPase에+ 의해 생성된 pH 및 전기 화학적 경사로에 의존한다.[4][12] 현재 VMAT 함수의 모델은+ H 구배 대비 두 양성자(H+)의 유출이 하나의 모노아민 유입과 연관되어 있음을 제안한다.[4][12] 첫 번째+ H 유류는 세포질 단계에서 고선량 아민 결합 부위와 관련된 트랜스포터 순응을 생성하며, 두 번째 H+ 유류는 두 번째 큰 순응변화와 결합하여 세포질 쪽에서 아민 결합 친화력을 감소시킨다.[4]

연구는 랫드 VMAT1의 TMDs X와 XI 사이의 영역에 위치한 아미노산 잔류물 His419가 첫 번째 양성자 의존적 순응적 변화를 지원함으로써 아민 수송에 대한 에너지 커플링에 역할을 한다는 것을 보여준다.[4][13] RES는 이러한 순응과 상호 작용하여 VMAT를 억제하는 것이 제안되었다.[citation needed]

VMAT 유전자 염기서열 분석 결과 TMD I, VI, X, X, XI의 중간 영역에 있는 아스파르트산 잔류물 4개와 TMD II의 라이신 잔류물 1개가 높은 보존 유전자 염기서열을 가지고 있어 이러한 잔류물이 전달체 구조와 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.[4][14] 구체적으로, 잔여물 Lys139와 Asp427은 VMAT 기판 및 억제제와의 고선호 상호작용을 촉진하는 이온 쌍을 구성하는 것으로 생각된다.[4][14] TMD XI에 위치한 Asp431 잔여물은 아민 수송에 매우 중요한 것으로 생각되지만 RES 결합과 상호작용하지는 않는다. 기질 운반 사이클을 완료하는 것으로 생각된다.[4][15]

키네틱스

VMAT는 V가max 상대적으로 낮으며, 기질에 따라 5–20/초의 예상 속도.[16] Vesicle 충전은 발화율이 높은 뉴런으로부터의 모노아민 방출을 제한할 수 있다.

특정 아민 결합 친화력은 VMAT ISO 형식에 따라 달라진다. 연구는 카테콜아민 도파민, 노르에피네프린 및 에피네프린 등이 VMAT2에 대한 친화력이 VMAT1 결합 및 흡수보다 3배 더 높다는 것을 보여준다.[4][12][17] 이미다졸레아민 히스타민은 VMAT1에 비해 VMAT2에 대한 친화력이 30배 높으며,[4] 다른 모노아민에 비해 다른 사이트에 바인딩되는 것으로 생각된다.[12] 카테콜아민이나 히스타민과는 달리 인도레아민 세로토닌은 VMAT1과 VMAT2에 결합되어 두 트랜스포터 이소폼에 대해 유사한 친화력을 갖는다.[4][17]

VMAT1은 VMAT2에 비해 대부분의 모노아민 기질에 대한 회전수가 낮고 친화력이 낮으며, 이는 VMAT2가 중앙 신경계에 위치하기 때문일 수 있으며, 이는 후속 릴리즈에 대비하기 위해 신경전달물질 방출로부터 빠른 복구가 필요하다. 각 VMAT 기질의 흡수 효율성은 세로토닌, 도파민, 에피네프린 및 노레피네프린과 같은 효율성 순서로 순위가 매겨질 수 있다.[4]

필로폰은 V를max 감소시키는 반면 코카인은 쥐의 뇌에서 V를max 역행적으로 증가시킨다.[4]

억제

VMAT 억제의 효과는 동물 모델에서 심층적으로 연구되어 왔다. 돌연변이 동형 VMAT(-/-) 생쥐는 거의 움직이지 않고, 먹이를 잘 주지 못하며, 태어난 지 며칠 안에 죽는다.

구체적으로는 VMAT2의 억제로 세포막을 통한 카테콜아민의 유출량이 증가하여 카테콜아민 농도가 저하되고 산화스트레스 및 산화손상이 뉴런에 발생할 수 있다.

이질성 VMAT 돌연변이는 암페타민, 코카인, MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드롭리딘)에 과민성을 보이며, 후자는 설치류에서 파킨슨병(PD)과 인과관계로 연결된 물질이다.[7] 이는 Cytosol에서 이러한 물질을 제거함으로써 산화 응력에 대한 VMAT의 보호 역할을 시사한다.[7]

VMAT 억제 요소:

바인딩 사이트 구조

리간드 바인딩 접합부 및 구조물

VMAT 억제 조건을 위한 두 개의 알려진 바인딩 사이트에는 RES 바인딩 사이트와 TBZ 바인딩 사이트가 포함된다. 일부 증거는 이 두 사이트가 동일한 바인딩 사이트의 두 개의 별도 순응으로 중복되거나 존재할 수 있음을 시사한다.[4][12] VMAT 억제제는 RES 바인딩 사이트와 상호 작용하는 것과 TBZ 바인딩 사이트와 상호 작용하는 두 가지 등급으로 분류되는 경향이 있다.[12]

RES, MTBZ(methoxytetrabenazine) 및 약물 아미오다론은 RES 바인딩 사이트에 바인딩된다. TBZ(Nitoman and Xenazine이라고도 함), 디하이드로테트라베나진(DTBZOH), 케탄세린(KET), 약물로벨린은 TBZ 결합 사이트에 바인딩된다. 암페타민, 필로폰, GZ-7931 등도 VMAT2와 상호작용하는 것으로 알려져 있다.[4][18][19][20]

억제제 선호도는 VMAT ISO 형식에 따라 다양하다. RES와 KET는 VMAT1보다 VMAT2 매개 5HT 전송에 대한 억제 친화력이 더 높으며, TBZ는 VMAT2 전용을 억제하는 것으로 보인다.[4]

잔류물 asp33과 ser180, 181, 182는 기질인식에 관여하고, 카테콜이나 인도레 링에 있는 양성 아미노 그룹과 히드록실 그룹과 상호작용하는 것으로 생각된다.[12]

코카인과 메틸페니데이트(MPD, Ritalin and Concerta라고도 함)는 VMAT2와 상호작용하여 "플라스마샘막 관련 분수에서 비메모리 관련 분수(Vesicle-enricated fraction)"[21]로 VMAT2의 변화를 일으키는 것으로 생각된다.

RES 바인딩 사이트

카테콜아민 결합 친화력과 일관되게 RES는 VMAT1에 비해 VMAT2에 대한 친화력이 3배 더 높다.[12][17] RES 바인딩 사이트는 친수성이 있는 것으로 알려져 있어 리간드 바인딩 친화력에 기여할 것으로 생각된다.[4] 필로폰은 VMAT의 RES 사이트에 결합된다.[22]

현재의 작업 모델은 RES와 기질이 수송기의 pH-gradient 변조된 순응 구조에서 단일 부지에 결합하는 것을 제안한다. 순응은 하나의 H가+ 막을 가로질러 복실 안으로 운반된 후에 발생한다; 양성자 이송은 RES와 기질 결합을 위해 기질 인식 부위를 발광에서 복실 세포질 표면으로 구동한다.[4][12][23] MTBZ(Methoxytetrabenazine, MTBZ)는 RES가 MTBZ 바인딩을 유의하게 억제했다는 연구에 기초하여 RES 바인딩 사이트에 바인딩할 수 있다.[4] 아미오다론은 또한 RES 결합 사이트에 결합하여 모노아민 배시픽 흡수를 억제하는 것으로 여겨진다.[4]

TBZ 바인딩 사이트

TBZ 및 디하이드로테트라베나진(DTBZOH)은 RES/기포 바인딩 사이트와 다른 바인딩 사이트에 바인딩하거나 RES/기포 바인딩 사이트를 다른 방식으로 준수하는 것으로 간주된다.[4][12][24] 이 사이트는 소의 VMAT2에서 수행한 연구에 기초하여 N-terminus에 위치한 것으로 간주된다.[12] Tyr434와 asp461은 VMAT2에서 TBZ, 세로토닌, 히스타민의 고선호 상호작용에 책임이 있는 것으로 확인되며,[12] 필로폰과 달리 암페타민은 hVMAT2의 TBZ 사이트에 바인딩된다.[22]

RES 억제와는 달리 TBZ 억제제는 매우 고농도의 모노아민에 의해서만 영향을 받지만, RES를 한 번 주입하면 TBZ 결합을 억제할 수 있다.[12] 케탄세린(KET)[4][23]과 로벨린도[4][12] TBZ 결합 사이트 순응에 바인딩된다.

글리코솔레이션 현장: N- 및 C-연결 단자

TMD I과 TMD II 사이의 루프에 있는 배실 행렬에는 3~4개의 글리코솔레이션 부위가 존재한다.[4] 생물학에서 vesicle matrix는 보다 전문화된 구조물이 내재된 세포 사이의 물질이나 조직을 가리킨다. 글리코실화 부위 중 두 곳인 N연계 글리코실화 단자와 C연계 단자는 음낭의 세포성 부분에 위치한다.[4][25]

VMAT1과 VMAT2 사이에 가장 많은 양의 유전적 분산이 세포질 단계에서 N-단자와 C-단자 근처에 존재하며 TMD I과 II 사이의 글리코실레이트 루프에 존재한다.[4]

C-terminus 및 VMAT 인신매매 주기

VMAT 인신매매 주기에 관련된 몇 가지 모티브가 C-terminus에 암호화되어 있는 것으로 생각된다. VMAT2 내분포증에는 C-terminus의 딜레마 모티브가 필요하다.[6] 연구 결과에 따르면 딜레마 모티브의 산성 잔류물은 VMAT2를 구성적 분비물에서 분리하여 규제된 분비물 경로로 분류한다.[6] 딜레마 모티브의 소수성 잔류물은 VMAT2에서 대형 밀도 코스 베시클로의 정렬을 돕기 위해 단일 단위로 산성 잔류물과 결합되는 것으로 생각된다.[6] 딜레마 모티브의 업스트림에 위치한 산성 글루탐산염 잔류물은 VMAT2에서 고밀도 코어 Vesicle로 국산화하는데 중요한 것으로 알려져 있으며, 이러한 잔류물은 VMAT1에도 보존되어 있다.[6]

유전적 표현과 전달자 조절

비록 VMAT1과 VMAT2 모두 두 개의 다른 유전자에 의해 암호화되어 있지만, 각각의 유전적 순서는 높은 동질성을 보여준다. 규정과 양적 표현에 영향을 미치는 VMAT2의 다형성은 PD에게 유전적 위험 인자를 내포할 수 있다. 특정 VMAT1 유전자(SLC18A1)는 여러 가지 연관된 다형성을 가지고 있으며, 이는 정신분열증 민감성과 강하게 연결된 8p21.3 로쿠스를 가지고 있다.[26]

VMAT2의 과다한 표현은 세포 자극에 따른 신경전달물질 분비를 증가시킨다. 자료에 따르면 VMAT2 유전자의 삭제는 작은 투명 코어 vesicle 크기에 영향을 미치지 않는다.

VMAT는 크로마핀 과립이 보유하고 있는 것으로 생각되는 이질성 G-단백질에 의해 촉진되는 전사 변화, 엑손의 인산화 및 mRNA 스플라이싱과 같은 전사 후 수정, Vesicular 전송 불활성화에 의해 규제될 수 있으며, 작은 투명 코어 Vesicle을 규제하는 것으로 나타났다.[6][7]

Specific heterotrimeric G-protein type regulation is tissue-dependent for VMAT2; it is not known whether this is the case for VMAT1. Heterotrimeric G-protein Gαo2 decreases VMAT1 activity in pancreatic and adrenal medulla cells, and activates heterotrimeric G-proteins to inhibit VMAT2 activity in the brain, regardless of whether they are localized 작은 클리어 코어 또는 큰 클리어 코어의 베시클에. 활성화된 이단백질 G-단백질 Gαq는 혈소판 내 VMAT2 매개 세로토닌 전송을 하향 조절하지만 Gαq는 VMAT2 활동을 완전히 억제하는 뇌에서는 그렇지 않다.[7] VMAT에 대한 G-단백질 매개 규제에 대한 정확한 신호 전달 경로를 알 수는 없지만,[7] 최근에는 관련 G-단백질이 VMAT에 직접 작용한다고 설명되고 있다.[27]

임상적 유의성

VMAT2는 파킨슨병[29], 알츠하이머병뿐만 아니라 약물중독, 기분장애, 스트레스 [28]등 많은 임상신경장애에 기여하는 것으로 나타났다.[30][31]

파킨슨병

연구에 따르면 파킨슨병으로 손상된 모든 세포군에는 VMAT2 mRNA가 존재한다고 한다. 이러한 연구 결과는 VMAT2가 파킨슨병 예방의 대상으로 확인되었다.[32] VMAT2가 존재한다고 해서 뉴런이 PD로부터 독립적으로 보호되는 것은 아니지만 VMAT2 표현식의 감소는 도파민 전달체와 VMAT2의 비율에 기인하는 질병에 대한 민감성과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.[32][32]

세포독성 도파민 수치가 증가하면 PD의 도파민성 세포사멸로 이어진다는 이해를 바탕으로 VMAT2의 규제 다형성이 VMAT2 양적 표현에 영향을 미치고 PD의 유전적 위험요인으로 작용할 수 있다는 제안이 나왔다. 구체적으로 VMAT2 유전자에 대한 SLC18A2 촉진 영역은 여러 폴리모픽이 이산형 하플로타형을 형성하는 영역으로 확인되었다.[4][33]

기분 장애

인간의 임상적 우울증을 이해하기 위해 유전적 설치류 모델을 사용한 연구는 VMAT2 유전적 또는 기능적 변화가 우울증과 관련될 수 있음을 시사한다.[34] 감소된 VMAT2 수준은 핵은 포함하되 핵은 포함하지 않는 임상적 우울증에 관련된 선조체의 특정 하위 영역에서 확인되었으며, 복측 테그먼트 영역 및 실체적 니그라의 파스 콤팩타(pars compacta)는 제외되었다. 감소된 VMAT2 단백질 수준에는 유사한 수준의 VMAT2 mRNA 변경이 수반되지 않았다. 이러한 결과를 바탕으로 VMAT2 활동은 유전자 발현 수준에서 변경되지 않고 임상적 우울증과 관련될 수 있는 방식으로 기능적 수준에서 변경될 수 있다는 제안이 제기되었다.[4]

약물중독

필로폰, 코카인, 엑스터시(MDMA) 등 암페타민 아날로그를 비롯해 VMAT와 교감하는 약물이 많은 것으로 알려졌다.

약리학

VMAT 억제제는 RES 바인딩 사이트와 상호 작용하는 것과 TBZ 바인딩 사이트와 상호 작용하는 두 가지 등급으로 분류되는 경향이 있다.[12]

RES, methoxytetrabenazine 및 amiodarone은 RES 바인딩 사이트에 바인딩된다.

TBZ, DTBZOH, 케탄세린 및 로벨린은 TBZ 바인딩 사이트에 바인딩된다.

필로폰과 코카인을 포함하되 이에 국한되지 않는 대체암페타민은 VMAT2와 상호작용하는 것으로 알려져 있으며, 연구결과에 따르면 암페타민과 코카인 모두 VMAT2 기능과 직접 상호작용하여 뇌의 특정 부위에서 도파민의 비독성 분비를 증가시키는 작용을 한다고 한다.[4][18][21]

필로폰

VMAT는 필로폰의 주요 타깃이다. 연구에 따르면 필로폰을 포함한 대체암페타민은 TBZ/DTBZOH 결합 사이트에서 VMAT2와 상호 작용한다.[4][21] 필로폰은 경쟁적 대항마 역할을 함으로써 시냅스 전 세포가 배시픽 포장에 VMAT를 사용할 수 있는 능력을 차단한다.

필로폰은 세포 내 도파민 분포에 영향을 미치는 VMAT2의 세포하위 위치를 변경한다. 필로폰으로 치료하면 VMAT2가 Vesicle로 농축된 분율에서 시냅토솜 준비로 지속되지 않는 위치로 재배치된다.[9]

암페타민에 반복적으로 노출되면 특정 뇌 부위에서 VMAT2 mRNA가 증가하며, 약물 탈퇴 시 감소량이 거의 또는 전혀 없을 수 있다.[9]

Sonsalla 등의 연구는 필로폰 치료로 DHTBZ 결합과 Vesicular Dopamine 흡수를 감소시킨다는 것을 보여주었다.[4][21] 또 다른 연구는 많은 양의 필로폰이 복실로부터 DTBZ 결합 부위를 제거했다는 것을 보여주었다.[12]

TBZ/DTBZOH 결합 사이트와의 상호작용 외에도 필로폰과 같은 대체암페타민은 대체암페타민의 염기성이 약하기 때문에 도파민 흡수를 줄일 것을 제안하는 연구자도 있다.[21] 이 "약한 기반 가설"은 암페타민 아날로그가 운반과 지방분포를 통해 세포 안으로 들어간 다음, 시냅스 vesic vesicle을 통해 확산되어 VMAT를 통해 모노아민 이동을 구동하는 vesicle의 양성자 전기화학 구배를 상쇄하는 것을 제안한다.[21] 암페타민 투여는 VMAT를 통해 배시픽 도파민이 흡수되는 것을 방지하고 암페타민 투여는 배시클레스 도파민 분비량 감소 및 세포내 도파민의 신경독성 증가와 관련이 있다는 사실을 밝혀냈다.[4][21]

코카인

코카인은 필로폰과 달리 VMAT2-expressing vesicle을 동원하여 VMAT2와 상호작용하여 VMAT2 단백질이 플라스말말(시냅토솜) 막분수에서 시냅토솜막과 연관되지 않고 시냅토솜 준비에서 유지되지 않는 vesicle-enriced fraction으로 이동하게 된다.[4][12][21] Methylphenidate는 VMAT2와 유사한 방식으로 상호작용하는 것으로 알려져 있다.[21]

코카인은 VMAT2 추출 vesicle을 동원하는 것 외에도 도파민용 VMAT2의 V를max 늘리고 DTBZ 결합 사이트를 늘리는 것으로 나타났다.[12] 도파민 방출을 늘리기 위해 배시관 거래 주기와 상호 작용하는 도파민 함유 시냅신 예비 풀도 동원했다.[12]

코카인에 단기 노출되면 포유류 뇌의 전두엽 피질과 선조체 내 VMAT2 밀도가 높아진다. 이것은 코카인이 모노아민 저장 능력을 증가시킴으로써 세포질 도파민에 미치는 감퇴 효과에 대한 방어 메커니즘으로 이론화되었다.[9] 만성 코카인 사용이 VMAT2 면역 활성 감소 및 DTBZ 감소와 관련이 있음인간에 대한 구속력.

코카인 장기 사용을 통한 VMAT2 단백질의 감소가 코카인에 의한 기분 장애의 발전에 중요한 역할을 할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.[9]

MDMA

MDMA는 세로토닌 신경세포에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지만, 세로토닌과 도파민의[4] 시냅토솜과 배시픽 흡수를 시험관내 거의 동일한 수준으로 억제하는 것으로 나타났다.[12] 체내 연구 결과에 따르면 단기 MDMA 노출로 인해 VMAT2 활동이 단기적으로 감소하고, 이는 24시간 후에 역전된 것으로 나타났다.[12]

현재 연구

임상연구

유전자 연구 모델들은 SLC18A1과 SLC18A2, VMAT1과 2단백질을 위해 각각 인코딩하는 유전자 등에 polymorphisms 일부 신경 장애의 위험을 부여한다;[4][33][35]할 특정 질병 아직 직접 VMAT protei을 암호화한 SLC18 유전자의 유전자 돌연변이의 결과로 확인되는 것을 보여 왔다.ns.[35]

VMAT와 관련된 현재 연구의 대부분은 신경정신과 질환이 SLC18A 가족 돌연변이에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 신경정신과 질환의 유전적 기초를 탐구한다.

도파민성 뉴런은 약물 중독과 남용에 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 도파민 트랜스포터의 잠재적 역할은 암페타민과 코카인의 대상으로 잘 설명되어 왔다. 현재 연구에서는 VMAT2를 이러한 정신 자극제의 대상으로 보고 있다. 이미징, 신경화학적, 생화학, 세포생물학적, 유전학적, 면역화학 증거를 조합하여 암페타민과 코카인 남용 및 아미노기 신경전달을 통한 중독에서 VMAT2가 수행하는 역할에 대한 최신의 포괄적인 이해를 제공하기 위해 작성되었다.[1][35]

VMAT는 막 단백질이기 때문에 구조정보가 제한적이며 연구자들은 아직 두 가지 등소형식의 구조를 완전히 이해하지 못하고 있다. 이러한 단백질의 구조와 완전한 기능을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. VMAT1의 유전자가 정신분열증, 조울증, 다양한 불안장애에 대한 민감성과 연관이 있을 수 있다는 예비 증거가 있다.[4] 이러한 결과를 확인하고 중앙 신경 시스템에서 VMAT의 역할을 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

VMAT의 코딩 영역에서 여러 개의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 확인되었다. 이러한 SNP 중 일부는 VMAT 기능, 구조 및 규정의 변경에 영향을 미쳤다.[36] 이러한 SNP가 SNP 교화 기원이 의심되는 특정 질병에 기인할 수 있는지 여부를 구별하기 위해 추가 조사가 필요하다.

주로 시냅스 전 신경 단자에서 발견되는 세포독성 단백질인 α-시뉴클레인은 VMAT의 밀매와 규제적 상호작용을 하는 것으로 밝혀졌으며, α-시뉴클레인과 관련된 돌연변이는 가족 PD와 연계되어 있다.[36] 이러한 단백질이 VMAT의 인신매매에 어느 정도 영향을 미치는지, PD와 같은 장애의 정확한 메커니즘과 잠재적으로 어떻게 치료될 수 있는지에 대한 더 많은 정보를 수집하기 위해 악용될 수 있는지를 명확히 하기 위해 추가적인 연구가 필요하다.

시냅스 막에서 도파민, 티로신 수산화효소, 아미노산 방향제 데카복실라아제의 합성을 담당하는 효소가 물리적으로 기능적으로 VMAT2와 결합한다는 연구결과가 나왔다.[36] 처음에는 이러한 물질의 합성과 그에 따른 포장이 완전히 분리된 두 개의 과정이라고 생각되었다.

동물 연구

VMAT와 관련된 현재 연구는 VMAT2 KOKOUT 마우스를 사용하여 동물 모델에서 이 트랜스포터의 행동 유전학을 탐구한다. VMAT2 녹아웃은 동형체로서 치명적이라고 알려져 있지만, 이형체 녹아웃은 치명적이지 않고 내구성이 강한 동물 모델로 많은 연구에서 사용되고 있다.[9][35]

연구원들은 녹아웃과 녹다운 마우스로부터 어떤 상황에서는 VMAT 유전자의 과대표현이나 과소표현을 하는 것이 좋다는 것을 발견했다.[35] 생쥐는 약물 연구에도 사용된다. 코카인과 필로폰이 VMAT에 미치는 효과와 관련된 특이성 연구도 있다.[35] 동물을 포함한 연구는 과학자들이 VMAT의 기능을 억제하거나 향상시키는 약을 개발하도록 자극했다. VMAT를 억제하는 약물은 중독에 사용될 수 있지만 더 많은 연구가 필요하다.[35] VMAT의 기능 향상도 치료적 가치를 가질 수 있다.[35]

참조

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