S1PR1

S1PR1
S1PR1
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사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭S1PR1, CD363, CHEDG1, D1S3362, ECGF1, EDG-1, EDG-1, EDG1, S1P1, 스핑고신-1-인산 수용체 1
외부 IDOMIM: 601974 MGI: 1096355 HomoloGene: 1071 GeneCard: S1PR1
직교체
종인간마우스
엔트레스

1901

13609

앙상블

ENSG00000170989

ENSMUSG00000045092

유니프로트

P21453

O08530

RefSeq(mRNA)

NM_001400
NM_001320730

NM_007901

RefSeq(단백질)

NP_001307659
NP_001391

NP_031927

위치(UCSC)Chr 1: 101.24 – 101.24MbChr 3: 115.5 – 115.51Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

스핑고신-1-인산염 수용체 1(S1P 수용체 1 또는 S1P1)은 인간에서 내피 분화 유전자 1(EDG1)로 알려진 단백질로 S1PR1 유전자에 의해 인코딩된다.S1PR1은 G단백질 결합 수용체로 생체 활성 신호 분자 스핑고신 1-인산염(S1P)을 결합한다.S1PR1은 5개 멤버로 구성된 스핑고신-1-인산 수용체 하위 패밀리에 속한다(S1PR1-5).[5]S1PR1은 원래 내피세포에서[6] 풍부한 대본으로 확인되었으며 내피세포 세포골격 구조, 이동, 모세관 같은 네트워크 형성 및 혈관 성숙을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.[7][8]또한 S1PR1 신호는 림프구 성숙, 이동 및 인신매매의 규제에 중요하다.[9][10]

구조

GPCR 계열의 다른 멤버들과 마찬가지로 S1PR1은 구조적으로 보존된 묶음으로 배열된 7-트랜섬브레인 나선형으로 구성되어 있다.[5]다른 GPCR과 마찬가지로 세포외 영역 S1PR1은 헬리컬 II와 III 사이의 ECL1, 헬리컬 IV와 V 사이의 ECL2 그리고 헬리컬 VI와 VII 사이의 ECL3의 3개의 루프로 구성되어 있다.S1PR1은 다른 가족 구성원과 비교했을 때 몇 가지 특정한 특징을 가지고 있다.단백질의 N단자는 수용체 상단 위로 나선형 캡으로 접히므로 리간드의 암페타식 결합 주머니로의 접근을 제한한다.이 두드러진 암페타성은 실로 S1P의 zwitterionic 특성과 일치한다.또한 나선형 ECL1과 ECL2 팩은 N단자 나선에 단단히 기대어 세포외 공간에서 리간드의 접근을 더욱 방해한다.S1P 또는 S1P 아날로그는 세포외 공간이 아닌 세포막 내부에서 결합 포켓에 도달할 가능성이 있으며 나선형 I과 VII 사이의 개구부를 통해서일 수 있다.다른 GPCR에 비해 헬리렉스 III 쪽으로 헬리컬 I와 II의 위치가 달라 이 부위가 더 개방적이다.[5]세포외 공간에서 리간드 접근 공간의 이러한 차폐는 리간드가 과도하게 존재하는 경우 수용체 결합의 느린 포화도 설명할 수 있다.[11]

함수

GPCR 계열의 다른 구성원과 마찬가지로 S1PR1은 셀 외부에서 리간드를 감지하고 세포내 신호 경로를 활성화하여 마침내 셀룰러 반응을 유도한다.신호는 서로 다른 G단백질을 가진 수용체 연결을 통해 변환되며, 이는 신호의 다운스트림 증폭을 위한 일련의 시스템을 모집한다.[12]

면역계

S1PR1 활성화는 면역세포 규제와 발달에 크게 관여한다.스핑고신-1-인산염 수용체 1도 면역 조절에 관여하며 T세포의 선천적 면역 반응을 억제하는 데 직접 관여한다.[13]S1PR1과 결합된 G 단백질에 따라, 다양한 세포 효과가 달성된다: G와αiαo G는 세포 생존, 증식 및 운동성을 조절한다; G와α12α13 G는 세포 형상의 리모델링과 세포 형상의 변화를 조절하고 G는αq 몇 가지 세포 이펙터 기능을 조절한다.[12]모든 세포내 기능은 Gαi와 Gαo와의 상호작용을 통해 발생한다: 이 두 단백질은 신호의 다운스트림 증폭을 위해 다른 단백질을 모집한다.[12]S1P-S1PR1 시스템의 주요 기능은 다음과 같다.

  1. 인산염피질리노시톨 3-키나아제(PI3K)와 지질 의존 단백질 키나아제 B(PKB) 신호통로는 세포사멸을 억제해 림프구와 다른 면역세포의 생존을 증가시킨다.
  2. PI3K(phosphoinositide 3-kinase)와 GTPase RAC는 림프구 이동과 다른 세포 또는 결합-문제 표면과의 상호작용을 담당한다.[12]S1PR1-결핍성 흉선세포는 흉선에서 이주하지 않아 흉선과 수태성 과대증에서 성숙한 흉선세포의 수가 증가하며, 이러한 마우스 모델에서 혈액, 림프절, 비장 또는 비림프성 기관에서 S1PR1-결핍성 흉선세포가 거의 검출되지 않는다.[9][10]면역세포의 증식은 GTPase RAS와 세포외 신호조절키나아제(ERK)를 통한 S1P 매개 신호 때문이다.IV) 세포내 칼슘 수치의 증가는 세포내 칼슘과 다른 면역 매개체의 분비를 가능하게 한다.[12]

바스쿨로제시스

S1PR1은 최소한 발생기 발생 동안 혈관 성장과 발달을 담당하는 주요 수용체 중 하나이다.[14]혈관 내피세포에서 S1P와 S1PR1의 결합은 모세관과 같은 구조로 이동, 증식, 세포 생존 및 형태생성을 유도한다.[15]더욱이 S1P와 S1PR1의 결합은 세포-세포 아데렌 접합부의 형성에 관여하므로 용액과 고분자의 파세포 투과성을 억제한다.[16][17]또한 S1PR1을 통해 혈관신생과 혈관성숙을 유도하는 과정에서 S1P가 FGF-2, VEGF 등 혈관유발 인자와 시너지를 내는 것으로 체내에서도 나타났으며, S1PR1-KO 생쥐는 혈관안정화 결함으로 인해 개발 중에 사망하여 이 수용체가 혈관발달에 필수적이라는 것을 시사했다.[17][18]결론적으로, S1PR1을 통한 S1P가 적어도 발생기 발생 동안 혈관 성장과 발육의 강력한 조절기라는 것을 여러 증거에서 확인할 수 있다.[14]

임상적 유의성

암

S1PR1은 S1P에 의한 자극에 따른 암세포의 운동성에 관여한다.신호 경로에는 RAC-CDC42가 포함되며 ERK1 및 ERK2 활성화와 관련이 있다.RAC-CDC42 경로는 세포이동을 유도하는 반면 ERK 경로는 증식을 유도하고 신근육화를[19][20] 통해 종양 혈관신생 시 내피세포에서 S1PR1이 강하게 유도되며 S1PR1에 대한 SIRNA는 혈관신생과 종양 성장을 억제할 수 있었다.S1PR1은 다른 종류의 암에도 관여한다: 섬유종양세포는 RAC1–CDC42 종속 경로를 통해 S1PR1의 활성화에 따라 이동하며,[21][22] 난소암세포 침범은 S1PR1 또는 S1PR3와 칼슘 동원을 포함한다.[23]

다발성 경화증

S1PR1은 다발성 경화증과 관련이 있다.수용체를 내실화하는 약인 핑골리모드는 MS에서 질병수정제로 승인된다.스핑고신-1-인산염 수용체 조절기도 있다.Van Doorn 외 연구진(2010)[24]은 영향을 받지 않은 환자에 비해 MS 환자의 활성 및 비활성 MS 병변 모두에서 S1PR1(및 S1PR3) 발현이 크게 증가했음을 관찰했다.

상호작용

S1PR1은 5-HT1A 수용체,[25] GNAI1, [26]GNAI3와 상호작용하는 것으로 나타났다.[26]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000170989 - 앙상블, 2017년 5월
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외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.