프로테아제 활성 수용체(PAR) 계열에는 4개의 포유류 구성원이 있는데, PAR1 - 유전자 F2R, PAR2 - F2RL1, PAR3 - F2RL2, PAR4 - F2RL3로 인코딩된 PAR1은 19번 염색체에 있는 PAR4를 제외하고 모두 5번 염색체에 위치한다. 이들은 또한 7개 트랜섬브레인 G단백질 결합수용체 슈퍼패밀리의 일원으로 몸 전체에 표현된다.[2]
역사
PAR1은 1991년 인간 혈소판에 트롬빈 수용체로 처음 설명되었다.[3] 1994년에 이 가족의 또 다른 구성원이 발견되었는데, S. Nystedt는 그것을 단순히 단백질 분해효소 활성 수용체 2라고 명명했다.[4] 그 후 F2R 녹아웃 생쥐에 대한 실험은 PAR3와[5] PAR4의 발견으로 이어졌다.[6]
활성화
PAR 활성화에 의한 신호 전달
프로테아제 활성화 수용체는 G단백질에 결합되는 적분막단백질이며, 테더링 리간드로 새로운 N단자 시퀀스 기능을 노출하는 아미노단자 시퀀스의 특정 갈라짐으로 활성화되어 세포외 루프2(ECL2)에 보존된 부위를 결합한다. 그러한 구속은 PAR의 적합성에 특정한 변화를 일으키고 세포내 G-단백질에 대한 친화력을 변화시킨다.[2] 분자복제로 PAR 수용체 4종이 확인됐으며, 이를 활성화할 수 있는 주효소에 따라 분류됐다. a) 응고 폭포, b) 염증 세포, c) 소화관의 다양한 내생성 단백질을 포함한 많은 단백질 집단이 분해되어 PARs 수용체를 활성화한다고 결정되었다. 반면에 PAR은 곤충, 박테리아 또는 식물과 곰팡이로부터 유래된 외생적 보호에 의해서도 구체적으로 분해되고 불가역적으로 활성화될 수 있다.[2] 다양한 세포에서 PAR의 광범위한 분포는 그들이 위장 생리학과 관련된 많은 과정에 관여한다는 생각을 뒷받침한다.[7] 프로톨리시스(Proteolyis)는 PAR 활성화의 주요 메커니즘이지만, 갈라진 후 생성된 새로운 N단자 시퀀스를 모방한 합성 펩타이드(SLIGKV)가 프로톨리틱 처리 없이 PAR-2 수용체를 활성화한다는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 의미에서 우리는 인간의 모유에서 격리된 TFF3가 장내 상피세포 HT-29의 PAR-2 수용체를 활성화한다고 보고한다. 이러한 연구결과는 TFF3가 G단백질 결합 PAR-2를 통해 장내 상피세포를 활성화하고, 디펜신, 사이토카인 등 선천적 방어와 관련된 펩타이드의 생성을 유도하는 모유아기의 면역체계에 적극적으로 참여할 수 있음을 시사한다.[7]
PAR은 트롬빈(PAR 1, 3, 4에 작용)과 트립신(PAR 2)과 같은 세린 프로테아제의 작용에 의해 활성화된다.[8] 이 효소들은 수용체의 N-단자(N-terminus)를 분해하고, 이는 다시 테더링 리간드로 작용한다. 갈라진 상태에서는 수용체 자체의 일부가 작용제 역할을 하여 생리적 반응을 일으킨다.
PAR 계열의 대부분은 세포 작용을 일으키기 위해 G단백 i(cAMP 억제), 12/13(Rho 및 Ras 활성화), q(칼슘 신호 전달)의 작용을 통해 작용한다.
함수
트롬빈의 세포 효과는 프로테아제 활성 수용체(PARs)에 의해 매개된다. 혈소판의 트롬빈 신호 전달은 지혈과 혈전증의 원인이 된다. 내피 PAR은 혈관 톤과 투과성의 조절에 참여하며, 혈관 평활근에서는 수축, 증식, 비대증을 중재한다. 내피 세포에서 PARs는 내피 접착 분자(혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), E-선택인)에 양성 신호를 제공하기 때문에 혈관 장벽 기능 촉진에 핵심적인 역할을 한다.[9] PARs는 친염증 반응에 기여한다. 예를 들어 PAR4는 백혈구 이동을 유도하고 PAR2는 인터루킨-8(IL-8)과 같은 사이토카인을 생산하는데 도움을 준다. 최근의 연구는 또한 이러한 새로운 수용체를 근육 성장과 골세포 분화와 증식에 포함시켰다.[2]
