Vesicular monoamine transport 1

Vesicular monoamine transporter 1
SLC18A1
식별자
별칭SLC18A1, CGAT, VAT1, VMAT1, Vesicular 모노아민 트랜스포터 1, 용액 운반체 제품군 18명 A1
외부 IDOMIM: 193002 MGI: 106684 HomoloGene: 20664 GeneCard: SLC18A1
직교체
종인간마우스
엔트레스

6570

110877

앙상블

ENSG00000036565

ENSMUSG00000036330

유니프로트

P54219

Q8R090

RefSeq(mRNA)

NM_001135691
NM_001142324
NM_001142325
NM_003053

NM_153054

RefSeq(단백질)

NP_001129163
NP_001135796
NP_001135797
NP_003044

NP_694694

위치(UCSC)Chr 8: 20.14 – 20.18MbChr 8: 69.04 – 69.09Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

크롬파핀 그래뉴아민 트랜스포터(CGAT) 또는 솔루트 캐리어 패밀리 18 멤버 1(SLC18A1)로도 알려진 Vesicular 모노아민 트랜스포터 1(VMAT1)은 인간에서 SLC18A1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. VMAT1은 시냅스 베시클에 내장된 일체형 막 단백질로, 시토솔과 시냅스 베시클 사이에서 노레피네프린, 에피네프린, 도파민, 세로토닌 등의 모노아민을 전달하는 역할을 한다.[5] SLC18A1은 Vesicular Monoamine 트랜스포터의 등소형이다.

디스커버리

모노아민 및 아세틸콜린을 베시클에 흡수하는 것과 관련된 특정 운반 단백질이 있어야 한다는 생각은 모노아민 신경 전달을 방해하고 신경내분비 조직에서 고갈된 모노아민의 특정 억제제가 발견되었기 때문에 발전되었다.[5] VMAT1과 VMAT2는 단백질의 cDNA를 복제할 때 랫드에서 처음 확인되었으며, 이는 비아민 축적 수신자 세포에 모노아민 분열을 분리할 수 있는 기능을 부여했다.[6] 그 후, 인간 VMAT는 인간 cDNA 라이브러리를 프로브로 사용하여 복제되었고, 전송 특성을 검증하기 위해 이성 세포 아민 흡수 검사를 수행했다.[7]

구조

포유류 종 전체에 걸쳐 VMAT는 구조적으로 잘 보존되어 있는 것으로 확인되었으며, VMAT1은 전체 시퀀스 ID가 80%를 초과한다. 그러나 인간 VMAT1과 VMAT2 사이에는 60%의 시퀀스 ID만 존재한다.[8]

VMAT1은 겉보기 중량이 40kDa인 산성 당단백질이다.[9] 아직 결정구조가 완전히 해소되지는 않았지만 VMAT1은 Kyte-Doolittle Hydrophobicity Scale 분석에[7] 기초한 12개의 TMD(Transmembrane Domain) 또는 MAXHOM 정렬에 기초한 10개의 TMD가 있는 것으로 알려져 있다. MAXHOM 정렬은 "하이델베르크(PHD)의 프로파일링 신경망 시스템"을 사용하여 결정되었다.[5] 이 두 모델 사이의 주요한 차이는 TMDs II와 IV가 Vesicle Lumen 또는 세포질에 배치되어 발생한다.

현지화

세포유형

VMAT는 몸 전체에서 다양한 종류의 세포에서 발견되지만, VMAT1은 신경내분비 세포에서만 발견되며, VMAT2는 PNS와 CNS에서도 발견된다. 구체적으로는 VMAT1은 크로마핀 세포, 엔트로크로마핀 세포, 소강 형광 세포(SIFs)에서 발견된다.[10] 크로마핀 세포는 카테콜아민(노레피네프린과 에피네프린)을 전신 순환으로 배출하는 역할을 한다. 엔트로크로마핀 세포는 세로토닌을 위장관에 저장하는 역할을 한다. SIF는 도파민에 의해 관리되는 교감신경계와 연관된 내부 동맥류다.

베시클레스

VMAT1은 작은 시냅스 vesicle(SSV)뿐만 아니라 큰 고밀도 코어 vesicles(LDCV)에서도 발견된다. 이것은 쥐의 부신 메둘라 세포(PC12 세포)를 연구하여 발견되었다.[11] LDCV는 크기가 70~200nm이며 뉴런 전체에 존재한다(소마, 덴드라이트 등). SSV는 훨씬 더 작으며(일반적으로 약 40nm) 일반적으로 사전 시냅스 구획에 클러스터로 존재한다.

함수

모노아민의 능동적 수송

추진력

2차 활성 전송의 예

모노아민(monoamines)을 시토솔에서 저장 베시클로 능동적으로 운반하는 것은 큰 (>105) 농도 구배를 거슬러 작용한다. 2차 활성 전송은 사용되는 활성 전송의 유형으로 VMAT1이 안티포터라는 것을 의미한다. 이 수송은 단백질 양성자 ATPase에 의해 생성된 양성자 구배를 통해 촉진된다. 모노아민의 내부 이송은 모노아민당 두 양성자의 유출과 결합된다.[12] 첫 번째 양성자는 모노아민이 부착되는 높은 친화력 아민 결합 사이트를 밀어내는 VMAT1의 순응에 변화를 일으킬 것으로 생각된다. 그리고 나서 두 번째 양성자는 순응에 두 번째 변화를 일으켜 모노아민을 음소 속으로 끌어들이고 아민의 결합 부위의 친화력을 크게 감소시킨다. 일련의 테스트에 따르면 TMD X와 XI 사이에 위치한 His419가 이러한 순응적 변화 중 첫 번째에 핵심적 역할을 하고 TMD XI에 위치한 Asp431도 두 번째 변화 동안에 이와 같이 한다는 것을 알 수 있다.[9]

억제

VMAT에는 레세핀(RES), 테트라베나진(TBZ), 디히드로테트라베나진(DTBZOH), 케탄세린(KET) 등 여러 가지 리웁타케 억제제가 존재하는 것으로 알려져 있다. RES는 노레피네프린 도입으로 교체가 가능하다는 연구결과에 따라 모노아민 기질과 동일한 부지에 결합하여 경쟁적 억제를 보이는 것으로 생각된다. TBZ, DTBZOH 및 KET는 단순히 기판 결합 사이트를 차단하는 것이 아니라 모든 기판 사이트에 바인딩하고 VMAT의 활동을 감소시키는 비경쟁적 억제를 보이는 것으로 간주된다.[9] 이러한 억제제는 VMAT2보다 VMAT1을 억제하는 데 덜 효과적이며, VMAT1에 대한 테트라베나진 억제 효과는 미미하다는 것이 밝혀졌다.[10]

임상적 유의성

췌장암

건강한 내분비 세포에서 VMAT1의 발현을 고린슐린성 저혈당증이 있는 유아와 췌장 내분비 종양이 있는 성인의 VMAT1 발현과 비교했다.[13] 면역항진화학(IHC)과 상황혼합화(ISH)를 통해 VMAT1과 VMAT2가 상호 배타적 세포유형에 위치한다는 것을 알아냈고, 인슐린오마스의 VMAT2 활성도가 사라졌다는 것을 밝혀내 내분비계통에 VMAT1 활동만 존재한다면 이런 종류의 암이 존재할 가능성이 높다는 것을 시사했다.

소화계통

VMAT1은 또한 G세포의 위트린 처리 변조에 영향을 미친다. 이 장내 내분비 세포들은 아민 전구체를 처리하고 VMAT1은 그것들을 저장하기 위해 vesicle로 끌어당긴다. 이러한 셀에서 VMAT1의 활동은 겉으로 보기에 미로 처리에 억제 효과를 가진다. 본질적으로 이는 내장의 특정 화합물이 이러한 G세포에 흡수되어 VMAT1의 기능을 증폭시키거나 억제할 수 있다는 것을 의미하며, 이는 위트린 처리(G34에서 G17로 변환)에 영향을 미칠 것이다.[14]

또한 VMAT1은 내장에서 세로토닌을 흡수하고 분비하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 장내의 엔트로크로마핀 세포는 특정 기계센서의 활성화에 대응하여 세로토닌을 분비할 것이다.[15] 세로토닌은 식욕을 조절하고 장 수축을 조절하기 때문에 장내 세로토닌의 조절은 매우 중요하다.

저체온증 예방

세포에 VMAT1이 존재하여 저체온증과 관련된 냉각 및 재온열로 인한 폐해로부터 그들을 보호하는 것으로 나타났다.[16] 대동맥과 신장 세포와 조직에 대한 실험이 실시되었다. VMAT1과 TPH1을 사용한 세로토닌의 축적이 추운 온도에 노출되었을 때 세로토닌의 후속 방출을 허용한다는 증거가 발견되었다. 이를 통해 HS의2 CBS(Castathionine beta synthase) 매개 생성을 할 수 있다. 저체온증으로 인한 피해에 대한 보호는 HS의2 존재로 인해 사멸을 유도할 수 있는 반응성 산소종(ROS) 발생이 감소했기 때문이다.[17]

정신 장애

VMAT1(SLC18A1)은 8p21 염색체에 위치한 공유 조울증(BPD)/정신분열증에 매핑된다.[18][19] VMAT1 유전자의 변동에 의한 모노아민 신경전달물질 이동의 중단은 이러한 정신장애의 동종학과도 관련이 있을 수 있다고 생각된다. 한 연구는 양극성 그룹과 대조군의 유전자형을 조사하면서 유럽 혈통의 인구를 조사했다. 연구는 단백질과 mRNA 수준에서 뇌에서 VMAT1의 발현을 확인했고, 두 그룹 간에 유의미한 차이를 발견하여 적어도 유럽 혈통의 사람들에게 VMAT1 유전자의 변화가 민감성을 부여할 수 있음을 시사했다.[18] 두 번째 연구는 한 집단은 건강하며 다른 집단은 정신분열증 환자인 일본인의 인구를 조사했다. 이 연구는 대부분 결론에 도달하지 못한 결과를 낳았지만, VMAT1 유전자의 변화가 일본 여성들에게 정신분열증을 유발할 수 있다는 일부 징후가 있다.[20] 이러한 연구들은 가장 널리 퍼져 있는 정신 질환의 원인에 대한 약간의 유망한 통찰력을 제공하지만, 완전한 이해를 얻기 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것이 분명하다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG000036565 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000036330 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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  8. ^ Eiden LE, Schäfer MK, Weihe E, Schütz B (February 2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine". Pflügers Arch. 447 (5): 636–40. doi:10.1007/s00424-003-1100-5. PMID 12827358. S2CID 20764857.
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외부 링크