CCAAT-인핸서결합단백질

CCAAT-enhancer-binding proteins
C/EBPα bZip 도메인이 DNA에 결합되어 있습니다.PDB 엔트리 1nwq[1]

CCAAT-enhancer 결합 단백질(또는 C/EBPs)은 6개의 구성원으로 구성된 전사 인자의 군으로, C/EBPα에서 C/EBP c로 명명되었다.그들은 프로모터와의 상호작용을 통해 특정 유전자의 발현을 촉진한다.일단 DNA에 결합되면, C/EBP는 염색질 구조를 열거나 기초 전사 인자를 모집할 수 있는 소위 CBP와[2][3] 같은 공동 활성제를 모집할 수 있습니다.

기능.

C/EBP 단백질은 여러 유전자 촉진제에 존재하는 CCAAT(시토신-시토신-아데노신-티미딘) 박스 모티브와 상호작용한다.C-terminus의 Basic-leucine Ziper(bZIP) 도메인이 매우 보존되어 있는 것이 특징입니다.이 도메인은 류신 지퍼 도메인이 포함된 다른 전사 인자(c-Fos 및 c-jun)와 마찬가지로 이합체화와 DNA 결합에 관여한다.C/EBP의 bZIP 도메인 구조는 α-나선으로 구성되어 있으며, 이나선은 이량화 시 코일 구조를 형성합니다.C/EBP 패밀리의 구성원은 다른 C/EBP 및 류신 지퍼 도메인을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있는 다른 전사 인자와 호모디머 또는 헤테로디머를 형성할 수 있다.이합체화는 C/EBP가 DNA의 주요 홈에 있는 회문 배열을 통해 DNA에 특이적으로 결합할 수 있도록 하기 위해 필요하다. C/EBP 단백질은 또한 N 말단 및 조절 도메인에서 활성화 도메인을 포함한다.

이 단백질들은 간세포, 지방세포, 조혈세포, 비장, 신장, 뇌, 그리고 많은 다른 장기들에서 발견된다.C/EBP 단백질은 세포 증식, 성장 및 분화의 제어, 대사 및 면역과 같은 다른 세포 반응에 관여한다.C/EBP 패밀리의 거의 모든 구성원은 기초전사장치의 성분과 상호작용함으로써 활성화 도메인을 통해 전사를 유도할 수 있다(C/EBP is는 기능전사 활성화 도메인이 결여된 예외이다).그들의 발현은 호르몬, 유사분열원, 사이토카인, 영양소, 그리고 다른 요소들을 포함한 다양한 수준에서 조절된다.

이 단백질은 포유류의 신경계에서 발현되며 신경세포의 발달과 기능에 중요한 역할을 한다.C/EBPβ는 신경 분화, 학습, 기억 과정, 신경교세포 기능 및 신경영양인자 발현에서 역할을 한다.

유전자 전사

C/EBPα, C/EBPβ, C/EBP and 및 C/EBP genes 유전자는 인트론이 없다.C/EBP†에는 4개의 엑손이 있고, C/EBP†에는 2개의 엑손이 있으며, 프로모터와 스플라이싱을 대체하여 4개의 아이소폼이 생성됩니다.C/EBPα 및 C/EBPβ는 개시 코돈을 대체하여 다른 사이즈의 폴리펩타이드를 제조할 수 있다.이것은 약한 리보솜 스캔 메커니즘에 의한 것으로 생각된다.C/EBPα의 mRNA는 두 개의 폴리펩타이드로 전사될 수 있습니다.C/EBPβ는 LAP*(38kDa), LAP(35kDa) 및 LIP(20kDa)의 3종류의 폴리펩타이드가 만들어진다.가장 많이 번역된 isoform은 LAP, 다음으로 LAP* 및 LIP입니다.LIP는 비기능성 헤테로디미터를 형성함으로써 다른 C/EBP의 억제제로서 작용할 수 있다.

규정

C/EBPβ 기능은 인산화, 아세틸화, 활성화, 자가조절 및 다른 전사인자, 발암성 요소 또는 케모카인을 통한 억제를 포함한 여러 메커니즘에 의해 조절된다.C/EBPβ는 CREB, NF-γB 및 기타 단백질과 상호작용하여 트랜스활성화 전위를 유도할 수 있다.

C/EBPβ의 인산화에는 활성화 또는 억제 효과가 있을 수 있다.예를 들어 인간 C/EBPβ에서의 트레오닌 235의 인산화 또는 마우스 및 랫드 C/EBPβ에서의 트레오닌 188의 인산화 등은 C/EBPβ 트랜스 활성화 용량에 중요하다.조절 영역에서 C/EBPβ의 인산화도 그 기능을 조절할 수 있다.

C. elegans에서는 cebp-1 mRNA 3'UTR의 여러 cis 요소가 신경 [4]발달에서 CEBP-1의 발현을 돕는 것으로 나타났다.

임상적 의의

지방 형성의 역할

C/EBPβ 및 γ는 지방세포 분화(지방형성) 초기 단계에서 일시적으로 유도되며, C/EBPα는 지방형성 말기 단계에서 상향 조절된다.체외 및 체내 연구는 각각이 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다.예를 들어 C/EBPβ 및 C/EBP show가 모두 결여된 마우스로부터의 MUF(Murine Embryonic Fibroblast)는 지방 발생 [5]자극에 대한 반응으로 지방세포 분화가 저하된 것을 나타낸다.반대로 3T3-L1 전지방세포에서 C/EBPβ 및 γ의 이소성 발현은 지방형성을 촉진한다.[6][7]C/EBPβ 및 β는 적어도 부분적으로 "마스터" 지방전사인자 C/EBPα 및 PPARγ의 발현을 유도함으로써 지방형성을 촉진한다.

C/EBPα는 지방 형성과 정상적인 지방세포 기능 모두에 필요합니다.예를 들어 간을 제외한 모든 조직에서 C/EBPα가 결여된 생쥐(산후 치사율을 피하기 위해 필요한 경우)는 비정상적인 지방 조직 [8]형성을 보인다.또한 다양한 섬유아세포주에서의 C/EBPα의 이소성 발현이 지방형성을 [9]촉진한다.C/EBPα는 PPARpar의 [10]발현을 유도함으로써 지방 형성을 촉진할 수 있다.

골다공증에서의 역할

C/EBPβ는 골다공증의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.C/EBPβ 단백질(LAP)의 전장 이소폼은 MafB 유전자를 활성화하는 반면, 짧은 이소폼(LIP)은 MafB 유전자를 억제한다.MafB 유전자 활성화는 골세포 형성을 억제한다.따라서 LAP의 상향 조절은 골세포의 수를 감소시키고 이는 골다공증 과정을 약화시키는 반면, LIP의 상향 조절은 반대로 작용하여 골질량의 손실을 증가시킨다.

LAP/LIP 균형은 mTOR 단백질에 의해 결정됩니다.mTOR의 발현을 억제하면 골세포 [11]활동을 멈출 수 있습니다.

암에서의 역할

CCAAT/강화제 결합 단백질은 종종 성장 억제 및 분화에 관여하며, 이는 이러한 단백질이 종양 억제 활성을 가지고 있음을 시사하는 것으로 해석되어 왔다.그러나 CCAAT/강화제결합단백질 과발현은 교아세포종의 예후 불량과 상관관계가 있으며 자궁경부암의 게놈 불안정성을 촉진하여 종양 유발 역할을 시사한다.그러나 중요한 것은 C/EBP acts가 췌관선암에서 종양억제제 역할을 한다는 것이다.췌장암의 [12]맥락에서 확인된 종양 억제제는 거의 없기 때문에 이것은 특히 흥미롭다.따라서 암에서 CCAAT/강화제 결합 단백질의 기능은 문맥에 따라 명확하게 달라지지만 대체로 종양 억제 효과가 있다.


레퍼런스

  1. ^ Miller M, Shuman JD, Sebastian T, Dauter Z, Johnson PF (Apr 2003). "Structural basis for DNA recognition by the basic region leucine zipper transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein alpha". The Journal of Biological Chemistry. 278 (17): 15178–84. doi:10.1074/jbc.M300417200. PMID 12578822.
  2. ^ Kovács KA, Steinmann M, Magistretti PJ, Halfon O, Cardinaux JR (Sep 2003). "CCAAT/enhancer-binding protein family members recruit the coactivator CREB-binding protein and trigger its phosphorylation". The Journal of Biological Chemistry. 278 (38): 36959–65. doi:10.1074/jbc.M303147200. PMID 12857754.
  3. ^ Ramji DP, Foka P (Aug 2002). "CCAAT/enhancer-binding proteins: structure, function and regulation". The Biochemical Journal. 365 (Pt 3): 561–75. doi:10.1042/BJ20020508. PMC 1222736. PMID 12006103.
  4. ^ Sharifnia P, Kim KW, Wu Z, Jin Y (September 2017). "Distinct cis elements in the 3' UTR of the C. elegans cebp-1 mRNA mediate its regulation in neuronal development". Developmental Biology. 429 (1): 240–248. doi:10.1016/j.ydbio.2017.06.022. PMC 5828015. PMID 28673818.
  5. ^ Tanaka T, Yoshida N, Kishimoto T, Akira S (Dec 1997). "Defective adipocyte differentiation in mice lacking the C/EBPbeta and/or C/EBPdelta gene". The EMBO Journal. 16 (24): 7432–43. doi:10.1093/emboj/16.24.7432. PMC 1170343. PMID 9405372.
  6. ^ Cao Z, Umek RM, McKnight SL (Sep 1991). "Regulated expression of three C/EBP isoforms during adipose conversion of 3T3-L1 cells". Genes & Development. 5 (9): 1538–52. doi:10.1101/gad.5.9.1538. PMID 1840554.
  7. ^ Yeh WC, Cao Z, Classon M, McKnight SL (Jan 1995). "Cascade regulation of terminal adipocyte differentiation by three members of the C/EBP family of leucine zipper proteins". Genes & Development. 9 (2): 168–81. doi:10.1101/gad.9.2.168. PMID 7531665.
  8. ^ Linhart HG, Ishimura-Oka K, DeMayo F, Kibe T, Repka D, Poindexter B, Bick RJ, Darlington GJ (Oct 2001). "C/EBPalpha is required for differentiation of white, but not brown, adipose tissue". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (22): 12532–7. Bibcode:2001PNAS...9812532L. doi:10.1073/pnas.211416898. PMC 60088. PMID 11606718.
  9. ^ Freytag SO, Paielli DL, Gilbert JD (Jul 1994). "Ectopic expression of the CCAAT/enhancer-binding protein alpha promotes the adipogenic program in a variety of mouse fibroblastic cells". Genes & Development. 8 (14): 1654–63. doi:10.1101/gad.8.14.1654. PMID 7958846.
  10. ^ Clarke SL, Robinson CE, Gimble JM (Nov 1997). "CAAT/enhancer binding proteins directly modulate transcription from the peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 promoter". Biochemical and Biophysical Research Communications. 240 (1): 99–103. doi:10.1006/bbrc.1997.7627. PMID 9367890.
  11. ^ [1] 옥시토신, 인간 간엽 줄기세포 분화 조절 및 골다공증 회복
  12. ^ Hartl L, Duitman J, Aberson HL, Chen K, Dijk F, Roelofs JJ, Dings MP, Hooijer GK, Hernanda PY, Pan Q, Busch OR, Besselink MG, Boerman T, Peppelenbosch MP, Bijlsma MF, Spek CA (Sep 2020). "CCAAT/Enhancer-Binding Protein Delta (C/EBPδ): A Previously Unrecognized Tumor Suppressor that Limits the Oncogenic Potential of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells". Cancers (Basel). 12 (9): 2546. doi:10.3390/cancers12092546. PMC 7564797. PMID 32906832.

외부 링크