USF1

USF1
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USF1
사용가능한 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBer RCSB
식별자
별칭USF1, FCHL, FCHL1, HYPLIP1, MLTF, MLTFI, UEF, bHLHb11, 업스트림 전사 인자 1
외부 IDOMIM:191523 MGI:99542 호몰로진:31426 유전자카드:USF1
오르토로그
종.인간마우스
엔트레즈

7391

22278

앙상블

ENSG00000158773

ENSMUSG00000026641

유니프로트

P22415

Q61069

RefSeq (mRNA)

NM_207005
NM_001276373
NM_007122

NM_009480
NM_001305676
NM_001305677
NM_001305678

RefSeq (단백질)

NP_001263302
NP_009053
NP_996888

NP_001292605
NP_001292606
NP_001292607
NP_033506

위치(UCSC)Chr 1: 161.04 – 161.05MbChr 1: 171.24 – 171.25 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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상류 자극 인자 1은 인간에서 USF1 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다.[5][6]

유전자

DNA 상의 컨센서스 서열에 bHLH 모티프 결합의 대표적인 예시

상류 자극 인자 유전자는 원생균 MYC 계열에 속하는 전사 인자 USF를 암호화하고 단백질 구조에서 기본 나선-루프-나선 류신 지퍼(bHLH-LZ) 모티프에 의해 특징지어집니다.[7] USF는 원래 아데노바이러스의 주요 후기 프로모터를 조절하는 것으로 확인되었으며, 최근 연구를 통해 조직 보호에서의 역할이 더욱 밝혀졌습니다.[7] bHLH-LZ 모티프는 결합된 DNA 상의 Initiator 요소(Inr) 및 E-box 모티프와의 상호작용을 통해 USF 단백질의 트랜스활성화 능력을 가능하게 합니다.[7][8] 인슐린 및 포도당 유도 USF 활성의 맥락에서, 이러한 E-박스 모티프는 전사 인자와 상호작용하기 위해 포도당-반응 요소(GRE) 및 탄수화물 반응 요소(ChoRE)의 일부로 작용할 수 있습니다.[8]

동형

USF는 USF1과 USF2의 두 가지 주요 동형으로 구성됩니다. USF1 유전자는 인간과 생쥐 모두에서 염색체 영역 1q22-q23에 위치하며, USF2 유전자는 인간에서 19q13, 생쥐에서 19q7에 각각 위치합니다.[9] USF1 및 USF2 전사체는 모두 10개의 엑손으로 구성되며 대체 접합 중에 엑손 4-절단을 겪을 수 있습니다.[7][9] 이러한 엑손 4-절제 생성물은 자동 조절 관점에서 지배적인 음성 조절자 역할을 하며 USF 의존성 유전자 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.[7][9]

단백질

전사체 및 단백질 기능에서 USF1과 USF2의 비교

USF1과 USF2는 bHLH-LZ 영역에서 아미노산 서열의 70%를 공유하지만, 이들의 전장 단백질에서 유사성이 발견되는 것은 40%에 불과합니다. 또한 USF1과 USF2는 세포 유형별로 다른 단백질 존재비를 나타냅니다.[7] 적혈구의 분화 과정에서 USF1과 USF2 발현이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.[10] 두 동형의 유비쿼터스 발현에도 불구하고, USF1과 USF2는 세포에서 서로 다른 생물학적 과정과 기능을 매개합니다. USF1은 대사, 면역 반응 및 조직 보호를 조절하는 반면, USF2는 주로 배아 발달, 뇌 기능, 철 대사 및 생식력을 조절합니다.[7] 구조적으로, USF의 C-말단 상의 고도로 보존된 bHLH-LZ 구조는 높은 결합 특이성을 산출하고, DNA 결합을 위한 USF1 동종이량체 또는 USF1-USF2 이종이량체의 형성을 촉진합니다. 반면, N-말단 영역에 있는 USF-특이 영역(USR)은 USF1의 핵 전위 및 활성화를 촉진합니다.

기능.

이 유전자는 기본 나선-루프-나선 류신 지퍼 패밀리의 구성체를 암호화하며 세포 전사 인자로 기능할 수 있습니다. 암호화된 단백질은 피리미딘이 풍부한 개시제(Inr) 요소와 E-box 모티프를 통해 전사를 활성화할 수 있습니다. 이 유전자는 가족성 복합 고지혈증(FCHL)과 연관되어 있습니다. 이 유전자에 대해 별개의 동형을 암호화하는 두 개의 전사체 변이체가 확인되었습니다.[6]

쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 USF1 수치가 감소하면 갈색 지방의 신진대사가 증가합니다.[12]

규정

DNA 결합 친화도 조절

대칭적인 E-box 모티프는 bHLH-LZ 전사 인자의 주요 표적이며, USF1은 모티프에서 코어 서열 CACGTG에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 것을 특징으로 하는,[13] USF1-DNA 결합 활성은 E-box 모티프 상의 세포 유형 특이적 DNA 메틸화 및 아세틸화에 의해 또는 USF1 단백질의 전사 후 변형에 의해 조절될 수 있습니다. 예를 들어, 중앙 E-box 모티프의 CpG 메틸화는 USF1의 공동 전사 인자와 복합적인 형성을 억제하고 따라서 마우스 림프육종 세포에서 상응하는 유전자 발현을 감소시킵니다.[13] 대조적으로, p38 mitogen-activated protein kinase, protein kinase A 또는 protein kinase C에 의한 USF1의 인산화는 E-box 모티프에 대한 결합을 증가시키고 유전자 전사를 활성화합니다.[13]

인산화

MAPK(mitogen-activated protein kinase)는 기질 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기를 인산화하고 성장 인자, 미토겐 또는 사이토카인에 의해 유도된 세포외 신호를 세포내 인산화 캐스케이드로 변환하여 세포 증식, 분화, 스트레스 반응 및 세포자멸사(programmed cell death)를 조절합니다.[14]

ERK 및 JNK 신호 캐스케이드

MAPKs에 의한 인산화는 USF 단백질의 구조적 변화를 유도하고 상호작용을 위한 DNA 결합 도메인을 노출시킵니다. 이러한 증가된 구조적 노출은 DNA 결합을 향상시키고 따라서 USF의 전사 활성을 향상시킵니다.[15]

  • ERK1(MAPK3라고도 함) 및 ERK2(MAPK1)는 혈관 평활근 세포에서 TFG-β 신호 전달에 반응하여 USF1을 인산화합니다.[15] TFG-β 수용체 활성화에 따른 SMAD2 및 SMAD3 신호전달은 또한 EGFR/ERK 경로와 협력하여 USF1을 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 심혈관 질환 관련 사망의[15] 중요한 바이오마커이자 예측 인자이자 유방암의 불량한 예후의 표지자인 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 유전자 발현을 조절합니다.[14]
  • 카제인 키나제 2(Casein kinase 2) 또는 CK-II(CK-II)는 2개의 촉매 및 2개의 조절 소단위로 구성된 4량체 효소입니다. 췌장세포에서 CK2는 USF1, PDX1, MST1을 인산화하여 인슐린 발현을 억제합니다.[16]
USF1 수정사항 요약
USF1 변형을 매개하는 단백질
인산화 p38, pKA and pKC,[9] ERK1/2 [15] , DNA-PK [17]
아세틸화 PCAF [17]
메틸화' SET7/92[9]
USF1 상호작용 단백질
전사보조인자 USF2[7], SP1, PEA3, MTF1[9], SREBP1-c[17], MED17[18] , BAF60[18]

유전자전사

  • 형질전환 성장 인자 β1(TGF 베타 1)은 프로모터 영역 내에 E-박스를 포함하는 TFGB1 유전자에 의해 암호화되며, 고-포도당 조건 하에서 과도한 세포외 기질 축적과 관련이 있습니다.[19] USF1 또는 USF2의 과발현은 인간 배아 신장 세포에서 TFGB1 프로모터 활성을 상승시키는 것으로 밝혀졌습니다. 하지만 USF1 과발현만이 TGF-β1 분비를 증가시킵니다.
  • Thromobosphondin 1 (TSP1)은 당뇨병성 신증의 발생에 관여합니다. USF1/2는 인간 THBS1 프로모터의 E-box motif(CAGATG)에 결합하고, 중간세포에서 고-포도당-유도 TSP1 발현을 조절합니다.[19] USF2 과발현은 THBS1 프로모터 활성과 TSP1 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그에 따른 TSP1 발현의 증가는 활성 TGF-β의 형성을 더욱 촉진합니다.[19]
  • AP-1 전사 인자(AP-1)는 c-Jun, c-Fos 또는 활성화된 전사로 구성된 이량체 전사 인자의 복합체를 의미함
    cJun-cFos 이종이량체를 DNA에 결합(적색)
    DNA 상의 AP-1 결합 부위에 결합하는 인자(ATF).[20] cJun-cJun / cJun-cFos 이량체는 포르볼 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)-반응성 요소(TRE region, TGACTCA)에 우선적으로 결합하는 반면, cJun-ATF 이량체 및 ATF 이량체는 cAMP-반응성 요소(CRE, TGACGTCA)에 우선적으로 결합합니다.[20] AP-1 복합체는 높은 포도당, 산화 스트레스, 저밀도 지단백(LDL) 및 산화된 LDL에 반응하여 활성화됩니다. 높은 포도당 수준은 cFos의 단백질 수준뿐만 아니라 USF 및 AP-1 결합 활성을 상향 조절하는 것으로 보고되었습니다.[19]

USF1과 SP1, PEA3(ETV4라고도 함) 및 MTF1을 포함한 다른 전사 인자 간의 상호 작용은 또한 협력적인 전사 조절로 이어집니다. 예를 들어, USF1의 류신 지퍼 모티프는 PEA3를 모집하여 삼원 복합체를 형성하고 세포사멸 조절인자인 BAX의 전사를 공동 조절합니다.[13] 또 다른 USF1 조절 표적은 topoisomerase III(hTOP3 ⍺)로 DNA의 위상 변화를 촉매하고 DNA 슈퍼코일 구조를 수정하며 유전자 발현을 위한 염색질 접근성을 높입니다. USF1과 JMJD1C 또는 H3K9 데메틸라제 사이에도 유사한 상호작용이 존재하며, 여기서 분자 상호작용은 염색질 접근성을 변화시키고 FASN, ACC, ACLY 및 SREBP1을 포함한 일련의 지방생성 유전자의 전사를 상승시킵니다.[18]

USF에 의한 염색체 경계

세포 분열 중 헤테로크로마틴 복제에 대한 일반적인 모델

염색체는 일반적으로 뚜렷한 히스톤 변형, 압축 수준 및 그에 따른 유전자 발현 패턴을 가진 euchromatin과 heterocromatin으로 분류됩니다. 헤테로크로마틴은 히스톤 번역 후 변형의[21] 뚜렷한 조합을 특징으로 하는 단단히 응축되고 전사적으로 억제된 염색질 도메인입니다. 유전체 안정성과 유전자 발현 조절을 위해서는 헤테로크로마틴이 필요합니다. 하지만 이웃한 DNA 영역으로 퍼져 유전자 발현을 비활성화시킬 수 있습니다.[21] [22] 따라서 염색체 경계 요소는 이러한 헤테로크로마틴의 확률적 확산을 차단하고 안정적인 유전자 발현을 유지하는 데 필요합니다.[23] USF1 및 USF2는 히스톤 H3 메틸트랜스퍼라제 Set1 복합체 및 H4 아르기닌 3 메틸트랜스퍼라제 PRMT1을 포함한 다양한 히스톤 변형 복합체를 모집하는 것으로 밝혀졌으며 후자는 활성 염색질 도메인을 확립하는 것으로 알려져 있습니다.[23] USF1/USF2 결합은 인접 뉴클레오솜에 높은 수준의 활성화 히스톤 변형을 침착시켜 H3K9 및 K27 메틸화와 같은 헤테로크로마틴으로부터 염색질 침묵 변형의 전파를 방지합니다.[23]

DNA 히스톤 변형

다른 USF1/USF2 관련 염색질 변형에는 히스톤 H2B를 모노유비퀴틴화하기 위한 E3 유비퀴틴 연결효소인 RNF20의 모집이 포함됩니다.[23] RNF20의 손실은 16 kb 이종색 도메인에서 β-글로빈 유전자좌로 침묵 수정의 확장을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.[23] 또한 USF1과 USF2는 5' DNase I 과민성 부위 HS4에 결합하여 H3 아세틸트랜스퍼라제인 PCAF를 모집하여 β-글로빈 유전자좌로 확산되는 헤테로크로마틴을 차단할 수 있습니다.[22]

지방 생성을 위한 FASN 트랜스액티브

지방산대사

USF는 높은 포도당과 인슐린 수준에서 DNA에 L형 피루브산 키나제 프로모터를 결합시키는 것으로 알려져 있습니다. 과도한 인슐린은 USF, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1C(SREBP1C), 탄수화물 반응 요소 결합 단백질(ChREBP) 및 간 X 수용체(LXR)를 번역 후 변형시키는 키나제 및 포스파타제를 활성화합니다.[17] 인슐린 자극으로 USF1과 USF2는 지방생성을 위한 지방산 합성효소(FAS)를 암호화하는 FASN의 프로모터 영역에서 -332와 -65의 E-박스에 결합합니다.

USF1의 다양한 번역 후 변형은 USF1의 활성 및 신호 전달 경로를 결정하고 지방 생성 과정에 영향을 미칠 수 있습니다. USF 매개의 데노보 지방산 합성의 비정상적인 증가는 세포 내 지방산 축적을 유발하고, 종양 세포 생존과 같은 유전자 발현 및 세포 과정의 조절을 완화시키는 것으로 밝혀졌습니다.[24]

지방생성 경로

  • 인슐린 상승에 반응하여 DNA 손상 복구에 관여하는 DNA-단백질 키나아제(DNA-PK)가 탈인산화되어 활성화됩니다.[17] 활성 형태의 DNA-PK는 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)를 통해 S262에서 USF1을 간접적으로 인산화합니다. S262 인산화는 스테롤 조절 요소(SRE) 근처에서 SREBP1C와 USF1 상호작용을 증가시키고 SREBP1C의 상승적 활성화 및 다운스트림 지방생성 유전자의 전사를 촉진합니다.[17]
  • USF1 S262 인산화는 또한 PCAF를 모집하여 USF1을 K237 부위에서 아세틸화시킵니다. S262 인산화와 K237 아세틸화는 모두 USF1 활성과 지방산 합성효소 유전자(FASN)의 후속 전사 활성을 향상시킵니다. [17] 지방산 합성효소(FAS)는 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)와 함께 말로닐-CoA를 생성하고, 이를 장사슬 지방산으로 전환시키며, 에너지 공급 및 단백질의 지질화를 위한 새로운 지방산 합성을 촉진합니다.
  • S262 인산화 및 K237 아세틸화로 변형된 USF1은 또한 BGR1(SMARCA4라고도 함) 관련 인자 60c(BAF60c)를 모집합니다.[18] 그런 다음 BAF60c는 S257에서 비정형 단백질 키나제 C(aPKC)에 의해 인산화되어 LipoB를 형성합니다.염색질 구조 및 유전자 전사를 조절하기 위한 지방생성 유전자의 촉진체에서의 AF 복합체.[18]
  • 대조적으로, HDAC9는 세포 금식 동안 USF1을 탈아세틸화하고, USF1 상호작용 인자의 모집을 방지하며, 지방생성 유전자의 전사 활성화를 억제합니다.[17]

초기배아발달에서

USF1 전사는 세포 감수분열 동안 활성 역학을 거치는데, USF1 mRNA는 먼저 2-8개 세포 동안 크게 증가한 다음 배반포 단계에서 감지할 수 없는 수준으로 감소하여 배아 유전체 활성화에서의 역할을 나타냅니다. [26] USF1 siRNA 녹아웃은 난모세포 성숙 동안 프로모터 결합 요소 E-box 영역에 영향을 주어 배반포 속도를 손상시키고 트위스트 관련 단백질 2(증가), 성장 분화 인자-9 및 폴리스타틴(감소)의 전사체를 조절하지 않는 것으로 나타났습니다.[26]

임상적 의의

당뇨병성 신장병

헤마톡실린 및 에오신(HE) 염색으로 보이는 당뇨병성 사구체 경화증

당뇨병성 신장 질환(DKD)(또는 당뇨병성 신증)은 소변에서 알부민이 약간 손실되는 진행성 미세 알부민뇨 질환이며, DKD는 신장 증상에서 당뇨병 합병증 관련 미세혈관 질환으로 간주되었습니다.[27] 신장 생검에서 DKD는 사구체 및 세뇨관 기저부 비후, 중간막 확장, 사구체 경화증, 족세포 소실(조직학) 및 네프론 손실을 특징으로 합니다.[28] DKD는 당뇨병 환자 인구의 30%-50%에서 발생하며 제1형 당뇨병 환자의 최대 20%에서 신부전으로 이어집니다.[28] 그러나 DKD 환자의 상당 부분은 단백뇨를 나타내지 않습니다.[28] DKD 병인은 더 높은 포도당 수준에서 조절되지 않는 포도당 수송과 세포 내 포도당의 과도한 내피 세포로의 유입에 기인합니다.[27] 포도당 수치의 상승은 고혈압과 과융합에 의해 유발된 전단 스트레스뿐만 아니라 과도한 지방산과 산화 스트레스와 같은 여러 대사 표현형과 함께 지속되며, 사구체 신혈관신생의 미세혈관 희박화, 저산소증 및 부적응을 유발할 수 있습니다.[27]

높은 포도당 수준에 반응하여 활성화되는 인슐린 민감성 전사 인자로서의 USF1은 지질 대사에 관여하는 유전자의 전사 활성화를 촉진하며, 여기에는 간 리파아제(LIPC), 간세포 핵 인자 4 알파(HNF4A), 아폴리포단백질 AI(APOA1), 아폴리포단백질 L1(APOL1) 및 합토글로빈 관련 단백질(HPR)이 포함됩니다. [29] 특히, APOL1은 APOA-I 및 HDL과 복합체를 형성하여 손상에 대한 세포 자가포식을 촉진하고 사구체 질환을 예방하는 것으로 알려져 있지만, 족세포에 특이적인 APOL1 위험 변이체는 세포 자가포식을 억제하고 신장 질환을 유발할 수 있습니다.

암

FASN 매개 새로운 지질 합성 증가

살아있는 세포에서 새로운 지방생성

암세포는 일련의 표현형을 나타내는데, 여기에는 호기성 해당과정의 현저한 증가, 젖산 생성(Warburg effect), 단백질 및 DNA 합성의 증가, 지방산 합성효소(FAS)에 의한 신규 또는 내인성 지방산 합성의 증가 등이 포함됩니다.[30] FAS는 주로 말로닐-CoA에서 팔미테이트를 합성하며, 이는 에너지 저장을 위해 트리글리세라이드로 추가 에스테르화됩니다. 일반적으로, FASN은 윤활제 생산을 위해 배아 발생 및 태아 폐에서 활성화되지만, 비암성 성인 세포에서는 생리학적으로 낮게 발현됩니다. 반면 비정상적인 FASN 과발현은 유방암, 대장암, 전립선암, 췌장암 및 난소암에 걸쳐 있는 여러 암 유형에서 감지됩니다.[31] FASN 매개 드 노보 지질 합성은 종양 세포에서 중성지방의 93% 이상을 차지합니다.[30] 특히, 종양 세포는 에너지 소비를 위해 산화보다 해당과정을 선호하고 빠른 세포 증식을 위해 막 생산을 위한 지질과 단백질 지질을 공급하기 위해 해당과정 생성물을 새로운 지방산 합성으로 재지향합니다.[30] 예를 들어, PI3K-AKT 경로는 LNCaP 전립선암 세포에서 증가하여 FASN 과발현을 자극하는 것으로 밝혀졌습니다. 동시에 지방산 합성효소 과발현은 또한 USP2a 매개 유비퀴틴화 환원에 의해 번역 후 지속되어 구성적인 신호 전달을 위한 FAS를 안정화합니다.[30] 새로운 지방 생성 외에도 FAS는 VEGFR-2의 내피 세포막의 지질 뗏목으로의 국소화를 촉진하여 종양 발달에서 혈관 생성을 향상시킵니다.[31] 한편, FAS와 ERBB2(HER2) 신호 전달 사이의 상호 활성화는 또한 종양 발생을 강화하며, ERBB2 증폭은 암 세포의 생존 및 증식 증가, 유방암 및 위암의 불량한 예후와 관련이 있으며, 특히 ERBB2 증가는 유방암의 18-25%에 기여합니다. [32] 전립선암 세포 및 프로미엘로시틱 백혈병 세포에서 USF1 활성화는 또한 고수준의 PAI-1 발현을 달성하고 자발적 또는 캄토테신에 의한 세포자멸사를 억제합니다.[33]

MDM2는 p53 폴리유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 매개합니다.

USF1-p53 상호작용 감소 및 p53 불안정성 증가

위암의 좋지 않은 예후는 USF1과 p53의 낮은 발현과 관련이 있습니다.[34] 위암 환자 중 88%의 환자가 H. pylori 감염으로 진단되며, 절반의 환자는 종양 조직에서 더 낮은 USF1 발현을 보입니다. 기계적으로 H. pylori는 USF1 및 USF2의 프로모터 영역에서 DNA 과메틸화를 유도하고 발현을 억제합니다. 감소된 발현은 DNA 손상이 발생할 때 USF1과 p53 사이의 상호작용을 감소시켜 p53을 E3-유비퀴틴 연결효소 HDM2(MDM2라고도 함)와 더 자주 결합하게 만들고 암세포에서 p53의 불안정성을 증가시킵니다.[34]

가족성 복합 고지혈증

가족 결합 고지혈증(FCHL)은 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증이 있는 시애틀 혈통을 포함하는 47명의 구성원의 지질 이상을 설명하는 데 처음 사용되었습니다.[35] 핵심 FCHL 지질 프로파일은 높은 혈청 콜레스테롤/트리글리세라이드, 아포지단백 B(APOB) 및 LDL 수준을 특징으로 합니다. 유전적 증거는 대사증후군과 연관이 있는 인간 염색체 1q21-q23에 FCHL 관련 유전자좌를 제시했습니다.[36] 이러한 연결된 영역의 미세 매핑은 USF1을 FCHL에 대한 첫 번째 위치 복제 유전자이자 FCHL 치료의 표적으로 식별합니다. 또한 간세포 핵 인자 4 알파(HNF4A)도 높은 지질 수치와 대사 증후군과 관련이 있습니다. USF1과 HNF4A의 협력 효과는 아포지단백 A-II(APOA2)와 아포지단백 C-III(APOC3)의 발현을 조절하는 것으로 나타났습니다.[36] USF1, HNF4A 및 아포지단백의 돌연변이는 또한 환자의 FCHL에 대한 민감도를 증가시킵니다.[36] USF1 조절을 받고 포도당/지질 대사에 관여하는 추가 유전자에는 아폴리포단백질 A5(APOA5), 아폴리포단백질 E(APOE), 호르몬 민감성 리파아제(LIPE), 간 리파아제(LIPC), 글루코키나아제(GCK), 섬 특이적 포도당-6-포스파타아제 촉매-소단위 관련 단백질(IGRP), 인슐린, 글루카곤 수용체(GCGR) 및 ATP-결합 카세트 수송체 A1(ABCA1).[36]

상호작용

USF1(인간 유전자)은 USF2,[37][38] FOSL1[39] 및 GTF2I와 상호작용하는 것으로 나타났습니다.[40][41]

참고문헌

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