Sp7 전사율

Sp7 transcription factor
SP7
식별자
에일리어스SP7, OI11, OI12, OSX, osterix, Sp7 전사율
외부 IDOMIM: 606633 MGI: 2153568 HomoloGene: 15607 GeneCard: SP7
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

121340

170574

앙상블

ENSG00000170374

ENSMUSG000060284

유니프로트

Q8TDD2

Q8VI67

RefSeq(mRNA)

NM_001173467
NM_001300837
NM_152860

NM_130458
NM_001348205

RefSeq(단백질)

NP_00128776.1
NP_001166938
NP_001287766
NP_690599

NP_569725
NP_001335134

장소(UCSC)Chr 12: 53.33 ~53.35 MbChr 15: 102.27 ~102.28 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

오스테릭스라고도 불리는 전사인자 Sp7은 사람에게서 SP7 유전자에 의해 암호화되는 [5]단백질이다.그것은 아연-손가락[5] 전사 인자의 Sp 패밀리의 일원입니다. 그것은 뼈를 형성하는 척추동물[6][7] 종들 사이에서 매우 보존됩니다. 그것은 Runx2, Dlx5와 함께 골아세포로 간엽 전구세포의 분화를 촉진하는 데 중요한 [8]역할을 합니다.또한 SP7은 간엽 전구세포의 골화골 또는 [9]연골 분화 사이의 균형을 유지하는 연골세포 분화를 억제함으로써 조절 역할을 한다.이 유전자의 돌연변이는 척추동물의 여러 기능성 골 표현형과 연관되어 왔다.발달하는 동안 Sp7 발현으로 녹아웃된 마우스 배아 모델은 뼈 [5]조직이 형성되지 않았다.GWAS 연구의 사용을 통해, 인간의 Sp7 궤적은 골질량 [10]밀도와 강하게 연관되어 왔다.또한 골형성불완전증(OI)[11]과 같은 질병에서의 역할에 대한 중요한 유전적 증거가 있다.

유전학

인간의 경우 Sp7은 12q13.13으로 매핑되었다.특히 3개의 Cys-2 His-2형 DNA 결합 아연 [12]핑거를 코드하는 영역에서 또 다른 Sp 계열인 Sp1과 78%의 상동성을 가진다.Sp7은 3개의 엑손으로 구성되며, 그 중 처음 2개는 대체적으로 결합되어 431-잔류 이소폼과 413-잔류 짧은 단백질 이소폼을 코드한다[13].

GWAS 연구에 따르면 골질량밀도(BMD)는 Sp7 궤적과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, BMD가 낮거나 높은 성인 및 어린이를 분석한 결과 12q13 영역 내의 몇 가지 일반적인 변형 SNP가 연결불균형 [10]영역에 있었다.

전사 경로

Sp7/Osx 유전자 발현을 유도하는 두 가지 주요 경로가 있습니다.Msx2는 Sp7을 직접 유도하는 반면, 골형성단백질2(BMP2)는 Dlx5 또는 Runx2를 [8]통해 간접적으로 유도한다.Sp7 발현이 유발되면 골화골 생성 중 [6]골아세포를 생산하는데 필요한 Col1a1, 골옥틴, 골단백질 등 다수의 성숙한 골아세포 유전자의 발현을 유도한다.

이 경로의 음성 조절은 p53, 마이크로RNA 및 TNF 염증 [8]경로의 형태로 나타난다.골아세포에 의한 적절한 뼈 성장을 막는 TNF 경로의 규제 해제는 골다공증이나 류마티스[14] 관절염에서 보이는 뼈의 비정상적인 열화의 일부 원인이다.

BMP2와 같은 발생 초기에 발현된 유전자 간의 양성 조절 전사 경로와 뼈 특이적 [8]유전자의 최종 발현에 대한 상세도.

작용 메커니즘

Sp7/Osterix의 정확한 작용 메커니즘은 현재 논의 중이며 전체 단백질 구조는 아직 해결되지 않았다.아연-핑거 전사 인자로서 Sp1과의 비교적 높은 상동성은 유전자 조절 과정 중에 유사한 방식으로 작용할 수 있음을 나타내는 것으로 보인다.Sp1에 대해 수행된 이전 연구는 Sp1이 GC [15]박스로 알려진 게놈의 GC가 풍부한 영역에 직접 결합하기 위해 아연 손가락 DNA 결합 도메인을 구조에서 사용하는 것을 보여주며, 하류 조절 효과를 창출합니다.이 메커니즘을 [16]Sp7에도 적용할 수 있다는 것을 뒷받침하는 많은 연구가 있지만, 다른 연구자들은 Sp7을 [17][18]살펴볼 때 Sp1에서 볼 수 있는 GC 박스 바인딩을 복제할 수 없었다.또 다른 제안된 작용 메커니즘은 호메오박스 전사인자 Dlx5로 알려진 단백질을 통한 간접 유전자 조절이다.이는 Dlx5가 Sp7보다 AT가 풍부한 유전자 조절 영역에 훨씬 더 높은 친화력을 가지고 있기 때문에 GC[17] 박스에 대한 친화력을 보여줌으로써 조절이 일어날 수 있는 대체 방법론을 제공할 수 있기 때문이다.

질량분석 및 단백질학 방법은 Sp7이 RNA 헬리케이스 A와도 상호작용하며, RIOX1에 의해 음의 조절을 받는다는 것을 보여주었다. 이 두 방법 모두 GC 박스 패러다임 밖의 조절 메커니즘에 대한 증거를 제공한다.

기능.

Sp7은 태아의 발달과 성인의 뼈의 항상성 유지 동안 뼈 형성의 주요 조절제 역할을 합니다.

개발 중

골아세포의 분화 경로 및 연골과 골화골[5][8] 사이의 결정 경로에서 Sp7의 역할을 상세하게 설명하는 다이어그램
제브라피쉬의 두개골은 수태 후 34일 후에 칼세인 염색체를 사용하여 촬영되었으며 정상 전두골과 두정골을 보여주고 있다.Fuchsia를 이용한 오버레이는 Sp7 돌연변이 어류에서 볼 수 있는 뼈 형성의 불규칙한 개시 부위로, 이상 의사 [19]수혈을 나타낸다.

발달 중인 유기체에서 Sp7은 뼈 형성에 가장 중요한 조절 목동 중 하나입니다.골화된 뼈의 생성은 간엽 줄기세포가 연골세포로 분화되고 이러한 연골세포 중 일부가 연골세포로 전환되는 것이 선행된다.그 초기 연골의 특정 집단은 골격 형성이 [20]진행되면서 뼈세포의 템플릿 역할을 한다.

Sp7/Osx null 마우스 배아는 영향을 받지 않은 연골세포와 연골은 있지만 뼈 [5]조직이 전혀 형성되지 않는 심각한 표현형을 보였다.Sp7 유전자의 절제 또한 Sost, Dkk1, Dmp1, [21]Pe와 같은 다양한 다른 골세포 특이적 마커의 발현을 감소시켰다.Sp7/Osx와 Runx2의 밀접한 관계는 Sp7 녹아웃 뼈 표현형이 Runx2 [8]녹아웃의 것과 매우 유사하기 때문에 이 실험을 통해서도 입증되었으며, 추가 실험에서는 Sp7이 Runx2의 다운스트림이고 매우 밀접하게 관련되어 있음을 증명하였다.이 일련의 실험에서 중요한 결론은 Sox9 양성 골로겐제에서 뼈 또는 연골 중 하나로 진행되기 위해 중간엽 줄기세포에 의해 만들어진 결정 과정에서 Sp7의 명확한 조절 역할이었다.지속적인 Sp7 발현 없이 전구 세포는 골화된 뼈를 생성하기보다는 연골세포가 되고 결국 연골이 되는 경로를 택한다.

성체 유기체

발달의 맥락 밖에서, Sp7의 성체 생쥐의 절제술은 새로운 뼈 형성의 부족, 성장판 아래의 매우 불규칙한 연골 축적 및 골세포 성숙과 기능 [21]결함으로 이어졌다.다른 연구에서는 성체 쥐의 골아세포에서 Sp7의 조건부 녹아웃이 동물의 척추골감소증, 골회전 문제 [22]및 신체의 긴 뼈의 피질 외부 표면에서 더 많은 다공성을 초래하는 것을 관찰했다.반대 효과인 Sp7+ 골아세포의 과잉 증식은 척추동물에서 Sp7의 중요한 조절 효과를 더욱 뒷받침한다.Sp7의 제브라피쉬 상동물의 돌연변이는 성숙한 유기체에 심각한 두개골 안면 부정을 야기하고 나머지 골격은 대부분 영향을 받지 않았다.발달하는 두개골을 따라 정상적인 봉합 패턴이 나타나는 대신, 영향을 받은 유기체는 뼈 형성이 시작되었지만 완료되지 않은 부위의 모자이크를 보여주었다.이것은 정상적인 매끄러운 전두골과 두정골 대신 많은 작고 불규칙한 뼈의 출현을 야기했다.이러한 표현형 변화는 Runx2+ 골아세포 전구체의 과잉 증식에 해당하며, 이는 관찰된 표현형이 많은 의사 [19]수막을 생성하는 뼈 증식에 대한 풍부한 시작 부위와 관련이 있음을 나타낸다.

임상 관련성

골형성불완전증

인간 질병에서 Sp7의 역할의 가장 직접적인 예는 열성골형성불완전증(OI)으로, 이것은 가벼운 것에서부터 매우 심각한 것까지 골 관련 이종 증상의 원인이 될 수 있는 I형 콜라겐 관련 질환이다.일반적으로 이 질환은 콜라겐 증식의 조절제인 Col1a1 또는 Col1a2의 돌연변이에 의해 발생한다.이러한 콜라겐 유전자의 OI 유발 돌연변이는 일반적으로 상염색체 우위적인 방식으로 유전된다.그러나 Sp7/Osx에서 프레임시프트 돌연변이가 기록된 열성 OI 환자가 질병의 [11]병인학적 기원으로 최근에 있었다.이 환자는 비교적 경미한 부상과 현저하게 지연된 운동 이정표 뒤에 뼈의 비정상적인 골절을 보여 6세에 서 있어야 했고 8세에 팔과 다리의 현저한 굽힘으로 걸을 수 없었다.이것은 Sp7 유전자와 OI 질병 표현형 사이의 직접적인 연결을 제공한다.

성인의 골형성불완전환자에게 보이는 팔의 굽은 뼈.

골다공증

GWAS 연구는 성인 및 청소년 골질량 밀도(BMD)와 인간의 Sp7 궤적 사이의 연관성을 보여주었다.비록 낮은 BMD가 성인의 골다공증에 걸리기 쉬운 좋은 지표이기는 하지만, 이러한 연구로부터 현재 이용 가능한 정보의 양은 골다공증과 [10]Sp7 사이의 직접적인 상관관계를 허용하지 않는다.골다공증에 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 이상발현이 Sp7 [14]발현에 악영향을 미칠 수 있다.

류마티스 관절염

아디포넥틴은 류마티스 관절염 병리학에서 염증성 사이토카인의 방출을 유발하고 골격의 분해를 증가시키는 것으로 나타난 단백질 호르몬이다.1차 인간 세포 배양에서 Sp7은 아디포넥틴에 의해 억제되어 골화골 생성의 [23]하향 조절에 기여하는 것으로 나타났다.이 데이터는 TNF-α 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토카인이 배양 [24]내 마우스 1차 간엽 줄기세포에서 Sp7의 유전자 발현을 하향 조절하는 것으로 나타난 또 다른 연구에 의해 더욱 뒷받침된다.이러한 연구들은 염증적인 환경이 뼈의 [14]형성에 해롭다는 것을 보여주는 것으로 보인다.

골절 복구

연구진이 골절 부위에 Sp7 과압성 골수 간질세포를 이식했을 때 골절치유가 가속화됐다.Sp7 발현이 뼈 치유를 가속화시킨 메커니즘은 주변 세포가 뼈 조형자의 [25]특성을 발현하도록 유도함으로써 새로운 뼈 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌다.골수복과 유사한 기계학적 선을 따라 치조골에 치과 임플란트를 삽입하면 임플란트가 성공적으로 [26]통합되기 전에 치유되어야 하는 뼈 손상이 발생하기 때문에 치조골에 치과 임플란트를 통합하는 것입니다.연구자들은 골수 간질세포가 인공적으로 높아진 SP7/Osx에 노출되었을 때, 치과 임플란트를 한 쥐들은 건강한 뼈 [27]재생을 촉진함으로써 더 나은 결과를 얻는 것으로 나타났다.

골육종 치료

내인성 골아세포에 비해 생쥐 및 인간 골육종 세포주에서는 전체적인 Sp7 발현이 감소하며, 이러한 발현의 감소는 전이 가능성과 상관관계가 있다.높은 수준의 발현을 만들기 위해 SP7 유전자를 마우스 골육종 세포주에 트랜스펙트 하는 것은 생쥐에 세포를 주입할 때 전체적인 악성 체외 종양을 감소시키고 종양 발생률, 종양 부피 및 폐 전이를 감소시켰다.Sp7 발현 또한 골아세포와 [28]골구를 제어하는 정상적인 조절 경로를 보완함으로써 육종에 의한 뼈 파괴를 감소시키는 것으로 확인되었다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000170374 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000060284 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, Zhang Z, Deng JM, Behringer RR, de Crombrugghe B (January 2002). "The novel zinc finger-containing transcription factor osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation". Cell. 108 (1): 17–29. doi:10.1016/s0092-8674(01)00622-5. PMID 11792318. S2CID 14030684.
  6. ^ a b Renn J, Winkler C (January 2009). "Osterix-mCherry transgenic medaka for in vivo imaging of bone formation". Developmental Dynamics. 238 (1): 241–8. doi:10.1002/dvdy.21836. PMID 19097055. S2CID 34497572.
  7. ^ DeLaurier A, Eames BF, Blanco-Sánchez B, Peng G, He X, Swartz ME, et al. (August 2010). "Zebrafish sp7:EGFP: a transgenic for studying otic vesicle formation, skeletogenesis, and bone regeneration". Genesis. 48 (8): 505–11. doi:10.1002/dvg.20639. PMC 2926247. PMID 20506187.
  8. ^ a b c d e f Sinha KM, Zhou X (May 2013). "Genetic and molecular control of osterix in skeletal formation". Journal of Cellular Biochemistry. 114 (5): 975–84. doi:10.1002/jcb.24439. PMC 3725781. PMID 23225263.
  9. ^ Kaback LA, Soung D, Naik A, Smith N, Schwarz EM, O'Keefe RJ, et al. (January 2008). "Osterix/Sp7 regulates mesenchymal stem cell mediated endochondral ossification". Journal of Cellular Physiology. 214 (1): 173–82. doi:10.1002/jcp.21176. PMID 17579353. S2CID 39244842.
  10. ^ a b c Timpson NJ, Tobias JH, Richards JB, Soranzo N, Duncan EL, Sims AM, et al. (April 2009). "Common variants in the region around Osterix are associated with bone mineral density and growth in childhood". Human Molecular Genetics. 18 (8): 1510–7. doi:10.1093/hmg/ddp052. PMC 2664147. PMID 19181680.
  11. ^ a b Lapunzina P, Aglan M, Temtamy S, Caparrós-Martín JA, Valencia M, Letón R, et al. (July 2010). "Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta". American Journal of Human Genetics. 87 (1): 110–4. doi:10.1016/j.ajhg.2010.05.016. PMC 2896769. PMID 20579626.
  12. ^ Gao Y, Jheon A, Nourkeyhani H, Kobayashi H, Ganss B (October 2004). "Molecular cloning, structure, expression, and chromosomal localization of the human Osterix (SP7) gene". Gene. 341: 101–10. doi:10.1016/j.gene.2004.05.026. PMID 15474293.
  13. ^ Milona MA, Gough JE, Edgar AJ (November 2003). "Expression of alternatively spliced isoforms of human Sp7 in osteoblast-like cells". BMC Genomics. 4 (1): 43. doi:10.1186/1471-2164-4-43. PMC 280673. PMID 14604442.
  14. ^ a b c Gilbert L, He X, Farmer P, Boden S, Kozlowski M, Rubin J, Nanes MS (November 2000). "Inhibition of osteoblast differentiation by tumor necrosis factor-alpha". Endocrinology. 141 (11): 3956–64. doi:10.1210/endo.141.11.7739. PMID 11089525.
  15. ^ Kadonaga JT, Jones KA, Tjian R (January 1986). "Promoter-specific activation of RNA polymerase II transcription by Sp1". Trends in Biochemical Sciences. 11 (1): 20–23. doi:10.1016/0968-0004(86)90226-4. ISSN 0968-0004.
  16. ^ Zhang C, Tang W, Li Y (2012-11-21). "Matrix metalloproteinase 13 (MMP13) is a direct target of osteoblast-specific transcription factor osterix (Osx) in osteoblasts". PLOS ONE. 7 (11): e50525. Bibcode:2012PLoSO...750525Z. doi:10.1371/journal.pone.0050525. PMC 3503972. PMID 23185634.
  17. ^ a b Hojo H, Ohba S, He X, Lai LP, McMahon AP (May 2016). "Sp7/Osterix Is Restricted to Bone-Forming Vertebrates where It Acts as a Dlx Co-factor in Osteoblast Specification". Developmental Cell. 37 (3): 238–53. doi:10.1016/j.devcel.2016.04.002. PMC 4964983. PMID 27134141.
  18. ^ Hekmatnejad B, Gauthier C, St-Arnaud R (August 2013). "Control of Fiat (factor inhibiting ATF4-mediated transcription) expression by Sp family transcription factors in osteoblasts". Journal of Cellular Biochemistry. 114 (8): 1863–70. doi:10.1002/jcb.24528. PMID 23463631. S2CID 10886147.
  19. ^ a b Kague E, Roy P, Asselin G, Hu G, Simonet J, Stanley A, Albertson C, Fisher S (May 2016). "Osterix/Sp7 limits cranial bone initiation sites and is required for formation of sutures". Developmental Biology. 413 (2): 160–72. doi:10.1016/j.ydbio.2016.03.011. PMC 5469377. PMID 26992365.
  20. ^ Kronenberg HM (May 2003). "Developmental regulation of the growth plate". Nature. 423 (6937): 332–6. Bibcode:2003Natur.423..332K. doi:10.1038/nature01657. PMID 12748651. S2CID 4428064.
  21. ^ a b Zhou X, Zhang Z, Feng JQ, Dusevich VM, Sinha K, Zhang H, et al. (July 2010). "Multiple functions of Osterix are required for bone growth and homeostasis in postnatal mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (29): 12919–24. Bibcode:2010PNAS..10712919Z. doi:10.1073/pnas.0912855107. PMC 2919908. PMID 20615976.
  22. ^ Baek WY, Lee MA, Jung JW, Kim SY, Akiyama H, de Crombrugghe B, Kim JE (June 2009). "Positive regulation of adult bone formation by osteoblast-specific transcription factor osterix". Journal of Bone and Mineral Research. 24 (6): 1055–65. doi:10.1359/jbmr.081248. PMC 4020416. PMID 19113927.
  23. ^ Krumbholz G, Junker S, Meier FM, Rickert M, Steinmeyer J, Rehart S, et al. (May 2017). "Response of human rheumatoid arthritis osteoblasts and osteoclasts to adiponectin". Clinical and Experimental Rheumatology. 35 (3): 406–414. PMID 28079506.
  24. ^ Lacey DC, Simmons PJ, Graves SE, Hamilton JA (June 2009). "Proinflammatory cytokines inhibit osteogenic differentiation from stem cells: implications for bone repair during inflammation". Osteoarthritis and Cartilage. 17 (6): 735–42. doi:10.1016/j.joca.2008.11.011. PMID 19136283.
  25. ^ Tu Q, Valverde P, Li S, Zhang J, Yang P, Chen J (October 2007). "Osterix overexpression in mesenchymal stem cells stimulates healing of critical-sized defects in murine calvarial bone". Tissue Engineering. 13 (10): 2431–40. doi:10.1089/ten.2006.0406. PMC 2835465. PMID 17630878.
  26. ^ Tu Q, Valverde P, Chen J (March 2006). "Osterix enhances proliferation and osteogenic potential of bone marrow stromal cells". Biochemical and Biophysical Research Communications. 341 (4): 1257–65. doi:10.1016/j.bbrc.2006.01.092. PMC 2831616. PMID 16466699.
  27. ^ Xu B, Zhang J, Brewer E, Tu Q, Yu L, Tang J, et al. (November 2009). "Osterix enhances BMSC-associated osseointegration of implants". Journal of Dental Research. 88 (11): 1003–7. doi:10.1177/0022034509346928. PMC 2831612. PMID 19828887.
  28. ^ Cao Y, Zhou Z, de Crombrugghe B, Nakashima K, Guan H, Duan X, et al. (February 2005). "Osterix, a transcription factor for osteoblast differentiation, mediates antitumor activity in murine osteosarcoma". Cancer Research. 65 (4): 1124–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2128. PMID 15734992.

추가 정보

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