STAT4

STAT4
STAT4
식별자
에일리어스STAT4, SLEB11, 신호 변환기 및 전사 활성화기 4
외부 IDOMIM: 600558 MGI: 103062 HomoloGene: 20679 GenCard: STAT4
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6775

20849

앙상블

ENSG00000138378

ENSMUSG000062939

유니프로트

문제 14765

P42228

RefSeq(mRNA)

NM_001243835
NM_003151

NM_011487
NM_001308266

RefSeq(단백질)

NP_001230764
NP_003142

NP_001295195
NP_035617

장소(UCSC)Chr 2: 191.03 ~191.15 MbChr 1: 52.03 ~52.15 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

STAT4의 신호변환기 및 활성화제는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A, STAT5B, [5]STAT6로 이루어진 STAT 단백질군에 속하는 전사인자이며, STAT 단백질은 사이토카인 [6]구배에 반응하여 DNA에 결합하는 유전자 전사의 주요 활성인이다.STAT 단백질은 사이토카인에 의해 활성화된 야누스 키나제(JAK) 신호 전달 경로의 공통 부분이다.STAT4는 순진한 CD4+T[7] 세포로부터 Th1 세포를 개발하고 IL-12에 [8]반응하는 IFN-γ 생산을 위해 필요하다.두 개의 알려진 STAT4 전사물, 즉 STAT4α와 STAT4β가 있으며,[9] 이는 하류의 간섭 감마(IFN-γ) 생산 수준에 차이가 있다.

구조.

인간뿐만 아니라 쥐의 STAT4 유전자는 STAT1 유전자 궤적 옆에 있어 유전자가 유전자 [5]복제에 의해 발생했음을 시사한다.STAT 단백질은 6개의 기능 도메인을 가지고 있다. 1. N-말단 상호작용 도메인은 비활성 STAT의 이량화 및 핵 전위에 중요하며, 2. 헬리컬 코일 도메인은 조절 인자와 관련되며, 3. 중앙 DNA 결합 도메인은 IFN-γ 활성 배열(GAS) 계열의 인핸서 영역에 결합하고, 4. 링커 도메인은 a이다.DNA 결합 과정 중 생존; 5.Src 호몰로지 2(SH2) 도메인 – 티로신 인산화 후 사이토카인 수용체에 대한 특이적 결합에 중요; 6. C 말단 트랜스활성화 도메인 – 전사 [10][11]과정을 트리거한다.단백질의 길이는 748 아미노산이고, 분자량은 85941 달톤이다.[12]

표현

STAT4의 분포는 골수 세포, 흉선 및 [5]고환으로 제한된다.휴면 중인 인간 T세포에서는 매우 낮은 수준에서 발현되지만, PHA [8]자극에 의해 생산량이 증폭된다.

STAT4를 활성화하는 사이토카인

IL-12

B세포 및 항원제시세포에 의해 헤테로디머 형태로 소염성 사이토카인 IL-12를 제조한다.서로 다른 2개의 서브유닛(IL12Rβ1 및 IL12Rβ2)으로 구성된 IL-12R과 IL-12R의 결합은 IL12Rβ1 및 IL12Rβ2와 JAK2, TYK2의 상호작용으로 이어지며, 이어서 STAT4 티로신693의 인산화로 이어진다.이 경로는 IFNγ 생성과 Th1 분화를 유도한다.STAT4는 Runx1과 [13]Runx3의 프로모터 영역을 타깃으로 하여 NK세포의 항바이러스 반응을 촉진하는 데 매우 중요합니다.

IFNα 및 IFNβ

각각 섬유아세포에 의해 분비되는 IFNα IFNβ는 항바이러스 면역, 세포 증식 및 [14]항종양 효과를 함께 조절합니다.바이러스 감염 신호 전달 경로에서 IFNα 또는 β 중 하나는 IFNAR1과 IFNAR2로 구성된 IFN 수용체(IFNAR)에 결합하고, 그 직후 STAT1, STAT4 및 IFN 표적 [15]유전자의 인산화로 이어진다.NK 세포의 바이러스 감염 초기 단계에서 STAT1 활성화는 STAT4 활성화로 대체된다.

IL-23

단구, 활성 수상세포(DC) 및 대식세포는 그램 양성/음성 박테리아 또는 바이러스의 분자에 노출된 후 IL-23의 축적을 자극한다.IL-23 수용체는 IL-23 결합 시 인산화 STAT4를 촉진하는 IL12β 및 IL23R 서브유닛을 포함한다1.IL12β의1 존재는 IL-12에 비해 비슷하지만 약한 다운스트림 활성을 가능하게 한다.만성 염증 동안 IL-23/STAT4 신호전달 경로는 Th17 프로염증 T 도우미 [16]세포의 분화 유도 및 확장에 관여한다.

또한 IL2, IL27, IL35, IL18 및 IL21과 같은 다른 사이토카인은 STAT4를 활성화하는 것으로 알려져 있다.

STAT4 신호 전달 경로의 억제제

IL12 및 IL6의 발현이 점차 증가하는 세포에서 SOCS의 생성 및 활성은 부귀환 [17]루프에서 사이토카인 신호 전달 및 JAK-STAT 경로의 인산화 억제를 실시한다.

경로의 다른 억제제로는 활성화된 STAT(PAIS)의 단백질 억제제(STAT4-DNA 결합 복합체에서 관찰되는 핵의 전사 활성 조절), 단백질 티로신 포스파타아제(PTP)(JAK/STAT 경로 단백질의 인산기 제거), STAT-상호작용 단백질(STATLIMi)이 있다.주석 E3 연결효소(STAT4) 또는 마이크로RNA(miRNA)(STAT4 mRNA 및 그 전사 후 [11]조절의 분해).

표적 유전자

STAT4는 [18]사이토카인(IFN-γ, TNF), 수용체(IL18R1, IL12rβ2, IL18RAP), 신호 인자(MYD88)[18]에 대한 유전자의 프로모터에 결합한다.

질병

STAT4는 질병 진행과 병리학에서 상당히 중요한 동물 모델 인간의 여러 자가면역 및 암 질환에 관여한다.STAT4는 대장염 궤양[19] 환자 및 건선 [20]환자의 피부 T세포에서 유의하게 증가했다.또한 STAT4 -/- 마우스는 야생형 [21][22]마우스보다 덜 심각한 자가면역성 골수염(EAE)이 발병했다.

STAT4의 제3의 인트론에서 주로 발생하는 인트로닉 단일 뉴클레오티드 다형증(SNP)은 셰그렌병([25]SD), 전신경화증,[26] 건선[27] 및 타입 [28]1 당뇨병과 함께 전신성 홍반성 루푸스([23]SLE)와 류마티스[24] 관절염을 포함한 면역 장애 및 자가면역 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다.STAT4 유전자 다형증의 높은 발병과 자가면역질환에 대한 민감성은 STAT4를 일반적인 자가면역질환 감수성 [29]궤적으로 간주하는 이유이다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000138378 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000062939 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c Yamamoto K, Quelle FW, Thierfelder WE, Kreider BL, Gilbert DJ, Jenkins NA, et al. (July 1994). "Stat4, a novel gamma interferon activation site-binding protein expressed in early myeloid differentiation". Molecular and Cellular Biology. 14 (7): 4342–9. doi:10.1128/mcb.14.7.4342. PMC 358805. PMID 8007943.
  6. ^ Darnell JE, Kerr IM, Stark GR (June 1994). "Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins". Science. 264 (5164): 1415–21. Bibcode:1994Sci...264.1415D. doi:10.1126/science.8197455. PMID 8197455.
  7. ^ Kaplan MH (2005). "STAT4: a critical regulator of inflammation in vivo". Immunologic Research. 31 (3): 231–42. doi:10.1385/IR:31:3:231. PMID 15888914.
  8. ^ a b Bacon CM, Petricoin EF, Ortaldo JR, Rees RC, Larner AC, Johnston JA, O'Shea JJ (August 1995). "Interleukin 12 induces tyrosine phosphorylation and activation of STAT4 in human lymphocytes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (16): 7307–11. Bibcode:1995PNAS...92.7307B. doi:10.1073/pnas.92.16.7307. PMC 41328. PMID 7638186.
  9. ^ Hoey T, Zhang S, Schmidt N, Yu Q, Ramchandani S, Xu X, et al. (August 2003). "Distinct requirements for the naturally occurring splice forms Stat4alpha and Stat4beta in IL-12 responses". The EMBO Journal. 22 (16): 4237–48. doi:10.1093/emboj/cdg393. PMC 175783. PMID 12912921.
  10. ^ Chang HC, Zhang S, Oldham I, Naeger L, Hoey T, Kaplan MH (August 2003). "STAT4 requires the N-terminal domain for efficient phosphorylation". The Journal of Biological Chemistry. 278 (34): 32471–7. doi:10.1074/jbc.M302776200. PMID 12805384.
  11. ^ a b Yang C, Mai H, Peng J, Zhou B, Hou J, Jiang D (2020). "STAT4: an immunoregulator contributing to diverse human diseases". International Journal of Biological Sciences. 16 (9): 1575–1585. doi:10.7150/ijbs.41852. PMC 7097918. PMID 32226303.
  12. ^ "STAT4 - Signal transducer and activator of transcription 4 - Homo sapiens (Human) - STAT4 gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2019-02-09.
  13. ^ Rapp M, Lau CM, Adams NM, Weizman OE, O'Sullivan TE, Geary CD, Sun JC (December 2017). "Core-binding factor β and Runx transcription factors promote adaptive natural killer cell responses". Science Immunology. 2 (18): eaan3796. doi:10.1126/sciimmunol.aan3796. PMC 6265048. PMID 29222089.
  14. ^ Li SF, Gong MJ, Zhao FR, Shao JJ, Xie YL, Zhang YG, Chang HY (2018). "Type I Interferons: Distinct Biological Activities and Current Applications for Viral Infection". Cellular Physiology and Biochemistry. 51 (5): 2377–2396. doi:10.1159/000495897. PMID 30537741.
  15. ^ Rönnblom L (November 2011). "The type I interferon system in the etiopathogenesis of autoimmune diseases". Upsala Journal of Medical Sciences. 116 (4): 227–37. doi:10.3109/03009734.2011.624649. PMC 3207297. PMID 22066971.
  16. ^ Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, et al. (June 2002). "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R". Journal of Immunology. 168 (11): 5699–708. doi:10.4049/jimmunol.168.11.5699. PMID 12023369.
  17. ^ Alexander WS (June 2002). "Suppressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune system". Nature Reviews. Immunology. 2 (6): 410–6. doi:10.1038/nri818. PMID 12093007. S2CID 38009419.
  18. ^ a b Good SR, Thieu VT, Mathur AN, Yu Q, Stritesky GL, Yeh N, et al. (September 2009). "Temporal induction pattern of STAT4 target genes defines potential for Th1 lineage-specific programming". Journal of Immunology. 183 (6): 3839–47. doi:10.4049/jimmunol.0901411. PMC 2748807. PMID 19710469.
  19. ^ Ohtani K, Ohtsuka Y, Ikuse T, Baba Y, Yamakawa Y, Aoyagi Y, et al. (August 2010). "Increased mucosal expression of GATA-3 and STAT-4 in pediatric ulcerative colitis". Pediatrics International. 52 (4): 584–9. doi:10.1111/j.1442-200X.2009.03019.x. PMID 20030749. S2CID 21910658.
  20. ^ Eriksen KW, Lovato P, Skov L, Krejsgaard T, Kaltoft K, Geisler C, Ødum N (November 2005). "Increased sensitivity to interferon-alpha in psoriatic T cells". The Journal of Investigative Dermatology. 125 (5): 936–44. doi:10.1111/j.0022-202X.2005.23864.x. PMID 16297193.
  21. ^ Chitnis T, Najafian N, Benou C, Salama AD, Grusby MJ, Sayegh MH, Khoury SJ (September 2001). "Effect of targeted disruption of STAT4 and STAT6 on the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis". The Journal of Clinical Investigation. 108 (5): 739–47. doi:10.1172/JCI12563. PMC 209380. PMID 11544280.
  22. ^ Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annual Review of Immunology. 27: 485–517. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132710. PMID 19132915.
  23. ^ Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, Graham RR, Hom G, Behrens TW, et al. (September 2007). "STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus". The New England Journal of Medicine. 357 (10): 977–86. doi:10.1056/NEJMoa073003. PMC 2630215. PMID 17804842.
  24. ^ Liang YL, Wu H, Shen X, Li PQ, Yang XQ, Liang L, et al. (September 2012). "Association of STAT4 rs7574865 polymorphism with autoimmune diseases: a meta-analysis". Molecular Biology Reports. 39 (9): 8873–82. doi:10.1007/s11033-012-1754-1. PMID 22714917. S2CID 10984779.
  25. ^ Palomino-Morales RJ, Diaz-Gallo LM, Witte T, Anaya JM, Martín J (May 2010). "Influence of STAT4 polymorphism in primary Sjögren's syndrome". The Journal of Rheumatology. 37 (5): 1016–9. doi:10.3899/jrheum.091007. PMID 20360187. S2CID 40894904.
  26. ^ Rueda B, Broen J, Simeon C, Hesselstrand R, Diaz B, Suárez H, et al. (June 2009). "The STAT4 gene influences the genetic predisposition to systemic sclerosis phenotype". Human Molecular Genetics. 18 (11): 2071–7. doi:10.1093/hmg/ddp119. PMID 19286670.
  27. ^ Villarreal-Martínez A, Gallardo-Blanco H, Cerda-Flores R, Torres-Muñoz I, Gómez-Flores M, Salas-Alanís J, et al. (April 2016). "Candidate gene polymorphisms and risk of psoriasis: A pilot study". Experimental and Therapeutic Medicine. 11 (4): 1217–1222. doi:10.3892/etm.2016.3066. PMC 4812537. PMID 27073425.
  28. ^ Santin I, Eizirik DL (September 2013). "Candidate genes for type 1 diabetes modulate pancreatic islet inflammation and β-cell apoptosis". Diabetes, Obesity & Metabolism. 15 Suppl 3 (s3): 71–81. doi:10.1111/dom.12162. PMID 24003923. S2CID 22297620.
  29. ^ Korman BD, Kastner DL, Gregersen PK, Remmers EF (September 2008). "STAT4: genetics, mechanisms, and implications for autoimmunity". Current Allergy and Asthma Reports. 8 (5): 398–403. doi:10.1007/s11882-008-0077-8. PMC 2562257. PMID 18682104.

추가 정보

외부 링크