5-HT3 길항제

5-HT3 antagonist
5-HT수용체길항제3
약물 클래스
Ondansetron skeletal.svg
원형 5-HT3 길항제인 온단세트론의 골격 공식
클래스 식별자
사용하다메스꺼움과 구토
ATC 코드A04AA
생물학적 표적5-HT수용체3
임상 데이터
Drugs.com약물 클래스
컨슈머 리포트베스트 바이 드러그
외부 링크
메쉬D05831
Wikidata에서

비공식적으로 "세트론"으로 알려진 5-HT3 길항제들은 미주신경의 말단 및 뇌의 특정 영역에서 발견되는 세로토닌 수용체의 하위 유형인 5-HT3 수용체에서 수용체 길항제 역할을 하는 약물의 한 종류이다.과민성 대장 증후군 치료에 사용되는 알로세트론과 실란세트론의 주목할 만한 예외를 제외하고, 모든 5-HT3 길항제들은 메스꺼움과 구토의 예방과 치료에 사용되는 구토제이다.특히 암 화학요법에 의해 발생하는 메스꺼움과 구토를 조절하는 데 효과적이며, [1]이러한 목적을 위한 금본위제로 여겨진다.

5-HT3 길항제들은 접미사 -setron으로 [2]식별될 수 있으며 코드 A04로 분류된다.의 해부학적 치료 화학 분류 시스템의 AA.

의료 용도

5-HT3 길항제들은 화학요법 유도 메스꺼움 및 구토(CINV)의 예방 및 치료에 가장 효과적이며, 특히 시스플라틴과 같은 고구토 유발 약물에 의해 유발되는 약물의 경우 단독으로 또는 글루코콜티코이드(일반적으로 덱사메타손)와 함께 투여될 수 있다.일부 저자는 경구투여가 [4]선호될 수 있다고 주장했지만, 일반적으로 화학요법제 [3]투여 직전에 정맥주사로 투여된다.NK 수용체 길항제(예: 항진제)의1 동시 투여는 급성 [5]및 지연 CINV를 예방하는 데 있어 5-HT3 길항제 효과를 유의하게 증가시킨다.

또한3 5-HT 길항제들은 필요할 경우 방사선 유도 메스꺼움 및 구토(RINV) 및 수술 후 메스꺼움 및 구토(PONV)의 예방 및 치료에도 표시된다.CINV를 제어하는 데 더 효과적이지만(최대 70%의 사람에게서 증상을 완전히 중지하고 나머지 30%에서 증상을 줄이는 경우) 다른 PONV 에이전트와 마찬가지로 효과적입니다.

현재의 증거는 5-HT3 길항제들이 멀미를 [6][7][8]억제하는데 효과적이지 않다는 것을 암시한다.항공 구급차 직원의 멀미를 치료하기 위해 무작위화된 플라시보 대조 실험인 온단셋론은 주관적으로 개선되었지만 통계적으로 [9]유의하지 않았다.

이용 가능한 에이전트

  • 온단세트론은 1984년경 글락소에 의해 개발된 최초의 5-HT3 길항제였다.그 효능은 1987년 동물 [10][11]모형에서 처음 확립되었고, 이후 [12]몇 년 동안 광범위하게 연구되었다.온단세트론은 1991년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며 이후 영국, 아일랜드, 호주, 캐나다, 프랑스, 브라질 등 여러 국가에서 판매되고 있다.2008년 현재, 온단세트론과 그래니세트론은 미국에서 제네릭 의약품으로 이용 가능한 유일한3 5-HT 길항제이다.온단셋론은 증상의 심각도에 따라 하루에 여러 번 투여될 수 있다.
  • 트로피세트론은 [13]또한 1984년에 처음 기술되었다.영국, 호주, 프랑스 등 여러 나라에서는 사용할 수 있지만 미국에서는 사용할 수 없습니다.트로피세트론의 효과는 최대 24시간 지속되기 때문에 하루에 한 번만 투여하면 된다.
  • 그라니세트론은 [14]1988년경 개발되었습니다.미국, 영국, 호주 및 기타 국가에서 이용할 수 있습니다.임상시험 결과 지연 CINV(최초 [15]화학요법 투여 후 24시간 이상 경과하는 코막힘 및 구토)를 예방하는 데 다른3 5-HT 길항제보다 효과적이다.하루에 한 번 복용합니다.
  • 돌라세트론은 1989년 [16]문헌에 처음 언급되었다.그것은 프로드러그이며, 그 영향의 대부분은 활성 대사물인 하이드로돌라세트론에서 기인하며, 하이드로돌라세트론은 카르보닐 환원효소에 의해 간에서 형성된다.Dolasetron은 1997년 FDA의 승인을 받았으며 매일 1회 투여된다.
  • Palonosetron은 미국 시장에 출시된 최신3 5-HT 대항제입니다.Palonosetron은 [17]이소퀴놀린 유도체로 지연 CINV를 예방하는 데 효과적이다.[18] Palonosetron은 2003년 FDA에 의해 초기 정맥주사용으로 승인되었다.대규모 임상시험에서 지연된 CINV에 [19]대한 링거 사용만큼 경구 투여가 효과적이지 않았기 때문에 급성 CINV만을 예방하기 위해 2008년 8월 22일 경구 제제가 승인되었습니다.
  • Ramosetron은 2008년 [20]현재 일본과 동남아시아 일부 국가에서만 판매되고 있습니다.이는 기존의33 5-HT 길항제보다 5-HT 수용체에 대한 친화력이 높고, 그 효과를 이틀에 걸쳐 유지하므로 지연 [21]CINV에 상당히 효과적이다.동물 연구에서 라모세트론은 과민성 대장 증후군 같은 [22]증상에도 효과적이었다.

알로세트론과 실란세트론은 솔베이에 의해 개발되었지만 FDA에 의해 승인되지 않은 구토제는 아니다. 대신 설사가 주요 증상인 과민성 대장 증후군의 하위 집합 치료에 표시된다.알로세트론은 2000년 허혈성 대장염을 비롯한 심각한 부작용으로 인해 미국 시장에서 철수했으며 특정 [23]요건을 충족하는 환자에게만 제한적인 프로그램을 통해 구입할 수 있다.

시사프리드, 렌자프리드, 메토클로프라미드와 같은 특정 프로키네틱 약물은 5-HT33 수용체에서 일부 약한 길항제 효과를 가진다.생강에서 발견되는 디터페노이드인 갈라놀락톤은 5-HT3 길항제이며 적어도 부분적으로 이 식물의 [24][25]구토 작용을 매개하는 것으로 여겨진다.미르타자핀은 5-HT2 및3 5-HT 길항제 효과를 가진 사환식 항우울제이며 강력한 구토 특성을 가지고 있지만 매우 진정제이기도 하다.연구에 따르면 미르타자핀은 화학요법과 관련된 메스꺼움과 구토를 표준 치료법만큼이나 효과적이다. 또한 전형적인 항토제보다 저렴하고 부작용이 적다. 그리고 항우울제의 질은 암 집단에게 추가적인 이익이 [26]될 수 있다.미르타자핀은 또한 구토 [27]방지 효과 때문에 운동 장애의 위마비의 치료에도 사용되어 왔다.미르타자핀과 유사한 구토 특성을 가진 비정형 항정신병 약물인 올란자핀도 화학요법으로 인한 메스꺼움과 [26]구토 치료에 유망하다.

부작용

5-HT3 길항제 사용과 관련된 부작용은 거의 없다; 가장 흔한 것은 변비나 설사, 두통,[28] 어지럼증이다.시클로리진과 같은 구토 방지 특성을 가진 항히스타민제와 달리, 5-HT3 길항제들은 페노티아진(프로클로르페라진 등)이 때때로 그러하듯이 진정제를 생성하거나 추체외 효과를 일으키지 않습니다.

모든3 5-HT 길항제들은 PT 및 QTc 간격의 연장 및 특정 부정맥과 [28]같은 무증상 심전도 변화와 관련이 있다.이러한 부작용의 임상적 의미는 알려지지 않았다.

약리학

작용 메커니즘

5-HT3 수용체는 구토와 관련된 몇몇 중요한 부위에 존재하며, 여기에는 미주신경구심증, 단독관핵(STN) 및 리마 후 영역도 포함된다.세로토닌은 화학요법제에 반응하여 소장의 장크롬아핀 세포에 의해 방출되며 (5-HT3 수용체를 통해) 미주신경을 자극하여 구토 반사를 시작할 수 있다.5-HT3 수용체 길항제들은 5-HT3 수용체에 대한 세로토닌 결합을 억제함으로써 구토와 메스꺼움을 억제한다.중추신경계(CNS)에서 5-HT3 수용체의 최고 농도는 STN과 화학수용체 트리거 존(CTZ)에서 발견되며, 5-HT3 길항제도 이러한 [29]부위에 작용하여 구토와 메스꺼움을 억제할 수 있다.5-HT3 길항제들은 매우 선택적이며 도파민, 히스타민,[28] 무스카린성 아세틸콜린 수용체와 같은 다른 수용체들에 대한 친화력이 거의 없다.

약동학

모든 5-HT3 길항제들은 경구 [4][28]투여 후 잘 흡수되고 효과적이며, 모두 시토크롬 P450 시스템의 다양한 동질효소에 의해 간에서 대사된다.그러나 그들은 이러한 [28]효소를 억제하거나 유도하지 않는다.

비교약리학

5-HT3 수용체 길항제들은 작용 메커니즘을 공유하지만, 서로 다른 화학 구조를 가지고 수용체에 대한 친화력, 용량 반응 및 효과 지속 시간에 차이를 보인다.그들은 또한 다른 방식으로 대사된다. 즉, 시토크롬 P450(CYP) 시스템의 다른 성분들은 [30]길항제들의 신진대사에서 우세하다.

이 때문에 한 길항제에게 내성이 있는 환자는 다른 길항제로부터 혜택을 받을 수 있다.활성 CYP 2D6 대립 유전자의 수와 시스플라틴 및 온단세트론 또는 트로피세트론으로 치료를 받는 환자의 구토 증상 수 사이에는 상관관계가 존재한다.다중 대립 유전자가 있는 환자들은 구토 방지 약물에 반응하지 않는 경향이 있고 [31]그 반대도 마찬가지이다.

5-HT3 수용체[29] 길항제 비교약리학
약물 화학의
자연.		 수용체 길항제 T1/2(h) 대사 양
온단셋론 카르바졸 유도체 5-HT3 수용체 길항제 및 약한 5-HT4 길항제 3.9시간 CYP1A1/2, CYP2D6, CYP3/4/5 0.15mg/kg
그라니세트론 인다졸 5-HT수용체길항제3 9~11.6시간 CYP3A3/4/5 10μg/kg
돌라세트론 인돌 5-HT수용체길항제3 7~9시간 CYP 3A3/4/5, CYP2D6 0.6~3mg/kg
팔로노세트론 이소퀴놀린 5-HT3 수용체 길항제. 이 등급에서 5-HT3 수용체에 대한 친화력이 가장 높음 40시간 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4/5[32] 0.25mg x 1회 용량
라모세트론 벤즈이미다졸유도체 5-HT수용체길항제3 5.8시간 300μg/kg
트로피세트론[30] 인돌 5-HT수용체길항제3 5.6시간 CYP 3A3/4/5, CYP2D6 200μg/kg
Vortioxetine (트리텔릭스) 인돌 5-HT수용체3 길항제 항우울제 66h CYP 2D6/2A6/CYP2B6/CYP2C8/9, CYP2C19 5mg, 10mg, 20mg 용량

역사

5-HT3 수용체 길항제들의 역사는 1957년 John Gaddum과 Zuleika P에서 시작되었다.에딘버러 대학의 피카렐리는 두 가지 세로토닌 수용체 하위 유형인 M과 D 수용체의 존재를 제안했다(따라서 그들의 기능이 각각 [33]모르핀과 디벤자인에 의해 차단될 수 있기 때문에 붙여진 이름).5-HT3 수용체는 나중에 M [34]수용체와 일치하는 것으로 밝혀졌다.1970년대에 존 포자드는 메토클로프라미드와 코카인이 5-HT3(5-HT-M) 수용체에서 약한 길항제라는 것을 발견했다.Fozard와 Maurice Gittos는 나중에 MDL 72222를 합성했는데, MDL 722는 최초의 강력하고 진정으로 선택적인3 5-HT 수용체 [35][36]길항제이다.메토클로프라미드의 구토 방지 효과는 부분적으로 세로토닌 [30]길항작용에 기인하는 것으로 밝혀졌다.

Fozard가 코카인 유사체를 조사하는 동안, Sandoz의 연구진은 최초로 시판된 선택적33 5-HT 수용체 길항제 온단세트론과 그래니세트론이 개발된 강력하고 선택적인 5-HT 수용체 길항제 ICS 205-930을 확인하고 각각 [35][37]1991년과 1993년에 승인했다.MDL 72222와 관련된 여러 화합물이 합성되었고, 결국 1994년 트로피세트론, 1997년 [37]돌라세트론이 승인되었다.팔로노세트론이라는 이름의 새롭고 개선된 5-HT3 수용체 길항제도 2003년에 [37]승인되었다.선택적3 5-HT 수용체 길항제 개발은 메스꺼움과 [30]구토 치료에 있어 극적인 개선이었다.온단세트론, 그래니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론은 현재 미국에서 승인되었으며, 중간에서 높은 구토 잠재성을 [38]가진 화학 치료제로 급성 구토 제어를 위한 치료의 초석을 형성한다.

발전

5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 길항제들은 1990년대 초에 처음 도입되었으며 화학요법에서 [29]가장 널리 사용되는 구토 방지제가 되었다.그것들은 또한 수술 후 메스꺼움과 [30]구토 치료에 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다.세로토닌(5-HT)은 내장과 중추신경계에 널리 분포되어 있다.장에서 5-HT는 주로 점막 장염색체 세포에서 발견된다.엔테로크로마핀 세포는 5-HT를 방출하여 내인성([39]5-HT 및 5-HT4 수용체를 통해)과 외인성(5-HT 수용체를 통해3) 1차 구심신경을 활성화하는 감각 전달체이다.구토를 일으키는 악성 질환에 대한 화학 치료제는 내장의 장크롬아핀 세포에서 많은 양의 세로토닌을 방출하는 것으로 밝혀졌으며 세로토닌은 내장과 [39]뇌간의3 5-HT 수용체에 작용한다.

의약품 설계

실험은 리간드 결합 부위가 두 개의 인접한 서브유닛의 [40]계면에 위치한다는 증거를 보여주었다.배위자 결합 부위는 주배위자 결합 서브유닛(주표면)으로부터 3개의 루프(A-C)와 인접한 서브유닛(보표면)[34][41]으로부터 3개의 β-스트랜드(D-F)로 형성된다.루프 A의 아미노산 잔류물 E129는 결합 포켓에 면하고 5-HT의 수산기와 임계 수소 결합을 형성합니다.루프 B는 트립토판의 파이 전자밀도와 5-HT의 1차 아민 사이의 양이온-γ 상호작용에 기여하는 임계 트립토판 리간드 결합 잔기인 W183을 포함한다.루프 C 잔류물은 종 간 차이가 있기 때문에 설치류와 인간3 5-HT 수용체의 다른 약리학적 후보로 간주되어 왔다.루프 C 내에서 가장 중요한 방향족 잔류물은 아마도 리간드 결합 포켓의 루프 B 트립토판과 반대쪽에 위치하며 리간드 결합에 관여하는 Y234일 것이다.루프 D와 F는 실제로는 루프가 아닌 β스트랜드입니다.루프 D의 W90은 리간드 결합에 중요하며 길항제들은 R92와 직접 접촉할 수 있다.경쟁 길항제 그래니세트론의 아자비사이클릭 고리는 양이온-pi [42]상호작용을 형성하는 W183에 가깝게 위치한다.루프 E 잔류물 Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 및 K154는 그래니세트론 결합에 중요할 수 있다.루프 F의 구조는 아직 명확하지 않지만 W195와 D204는 리간드 [34]결합에 중요한 것으로 보인다.

5-HT3 수용체[43] 길항제 결합 친화력
5-HT수용체길항제3 바인딩 어피니티(Kd, Ki, K50) 종.
트로피세트론 11 nM 인간
그라니세트론 1.44nM 인간
온단셋론 4.9nM 인간
팔로노세트론 31.6nM 쥐대뇌피질, 토끼회장척수총, 기니피그회총
돌라세트론 20.03nM NG 108-15
메토클로프라미드(비선택적) 355nM 인간
코카인 2.45-83nM 쥐토끼

백본

그림 1. 온단셋론:제1세대 5-HT수용체3 길항제
그림 2. Palonosetron:제2세대 5-HT수용체3 길항제

1세대 5-HT3 수용체 길항제 화학구조는 크게[30] 3가지로 분류할 수 있다.

  1. 카르바졸 유도체(온단세트론)
  2. 인다졸(그라니세트론)
  3. 인돌(트로피세트론 및 Dolasetron)

1세대 5-HT3 수용체 길항제(온단세트론, 돌라세트론, 그래니세트론, 트로피세트론)는 구토 유발 화학요법의 항토 치료에서 가장 중요한 약물이었다.그것들은 화학요법 [38]후 처음 24시간 동안 발생하는 급성 구토 치료에 특히 효과적이다.새로운 약물 팔로노세트론은 약리학적으로 구별되고 고도로 선택적인 2세대 5-HT3 수용체 [44]길항제이다.Palonosetron은 2개의 입체 중심을 가지며 4개의 입체 [44]이성질체로 존재한다.팔로노세트론은 반감기가 길고(40h), 수용체 결합 친화력이 높다(1세대 길항제 [38]대비 30배 이상).

약초

그림 3. 5-HT3 수용체 길항제 약초(경혈)

5-HT3 수용체의 약효소는 카르보닐 함유 연결 부분, 방향족/헤테로 방향족 고리, 기본 중심 등 세 가지 성분으로 구성됩니다.카르보닐기는 방향족 고리와 동일면이며, 5-HT3 수용체 길항제들은 양성자화된 [45]형태로 결합할 가능성이 높다.다양한3 길항제들을 5-HT 수용체 결합 부위의 호몰로지 모델에 도킹하는 것은 약초 모델과의 합치성이 상당히 양호하며 종간의 관찰된 차이를 지지한다.결합 포켓 내 그래니세트론의 연구는 그래니세트론의 방향족 고리가 W183과 Y234 사이에, 아자비사이클릭 고리가 W90과 F226 사이에 있다는 것을 밝혀냈다.본 연구에서는 배위자에 대한 결합/결합 해제 경로의 일부가 될 수 있는 위치에서 막에 가까운 또 다른 에너지적으로 유리한 그래니세트론의 위치가 확인되었다.그라니세트론의 유사한 위치에3 있는 대체 결합 부위는 5-HT [43]수용체에 대한 또 다른 연구에서 확인되었다.

구조 활동 관계

그림 4. 알려진 5-HT3 길항제 주요 약제 성분

5-HT3 수용체 길항제들은 동일한 [43]약물을 공유한다.방향족 부분(가급적이면 인돌), 수소 결합 상호작용이 가능한 결합 아실기 및 염기성 아민(질소)은 기존의3 5-HTreceptor 길항제들의 주요 약제 성분으로 간주할 수 있다.방향족 결합 부위에는 입체적 한계가 있으며, 헤테로환 연결군(두 개의 수소 결합을 수용할 수 있는 옥사디아졸)에서 두 개의 수소 결합 상호작용이 가능하지만, 높은 친화력을 위해서는 하나만 필수적이다.기본 질소의 최적의 환경은 아자비시클린 시스템 내에서 억제되며, 교두부 위치에 질소가 있고 2차 아민이 [46]더 강력한 시스템에서 관찰되는 가장 높은 친화력을 갖는 경우이다.5-HT3 수용체는 충전된 아민 위에 있는 작은 치환기만을 수용할 수 있으며,[43] 메틸기는 최적입니다.방향족 결합 부위와 염기성 아민 사이의 최적 거리는 8,4~8,9Ω이며, 옥사디아졸과 질소를 분리하는 2탄소 결합이 가장 좋다.R의 치환이 증가하면 [46]친화력이 높아진다.5-HT3 수용체의 가장 강력한 길항제에는 6원 방향족 고리가 있으며, 대개 6.5개의 복소환 [43]고리가 있습니다.화합물의 친유성과 5-HT3 수용체 [47]친화성 사이에는 상관관계가 발견되지 않았다.알려진 5-HT3 길항제 대부분은 에스테르 또는 아미드 유도체이기 때문에 가수분해되기 쉬우며, 이는 5원짜리 헤테로 방향족 [46]고리 내에 H-결합 수용체를 포함시킴으로써 피할 수 있다.

그림 5. C5(R1)와 C7(R2) 치환의 중요성에 대해 검토했다.

LGIC 수용체 리간드의 구조-활성 관계(SAR) 연구는 구조 및 기능을 조사하는 데 중요하다.고유 활성(ia)이 낮은 길항제 분자는 채널 개방 빈도 및 이온 투과성을 감소시킨다.소형 친유성 C5(R1) 치환기(그림 5 참조)는 수용체 내 결합 영역의 좁은 소수성 홈에 C5 치환기가 들어갈 수 있음을 나타내는 강력한 길항작용을 가진 화합물을 제공한다.C7 치환기와 상호작용하는 아미노산 잔기는 리간드 결합과는 거의 관계가 없지만 이온 채널 게이트에는 큰 역할을 하는 것으로 보인다.입체적으로 부피가 큰 치환기는 게이트 아미노산 잔류물과 더 큰 상호작용을 보이며, 스테르틱 [48]거부로 인해 이온 채널의 개방 배열을 선호한다.

그림 6. 카르보닐기는 인접한 방향족 고리와 완전히 동일면이다.

온단세트론은 레이스메이트이지만 비대칭 탄소 원자의 입체화학은 5-HT3 수용체 상호작용에서 중요한 인자는 아니다.온단세트론의 인돌핵 1,7위치의 환원은 [49]수용체에 대한 친화력을 증가시킨다.

메틸기는 R 위치의 염소만큼 기능적으로 효과적인 것으로 보인다(그림 6 참조).카르보닐기는 수용체와의 강한 상호작용을 담당하며 결합 과정에 크게 기여한다.이 카르보닐기는 인접한 방향족 고리와 완전히 동일 평면이며, 수용체 결합 배치가 유연한 [45]화합물에서 이 그룹의 가장 안정적인 배합 중 하나에 해당함을 나타냅니다.

조사.

2000년에 실시된 소규모 오픈라벨 시험에서는 온단셋론이 정신분열증 환자의 항정신병 [50][51]유발 지각운동장애 치료에 유용하다는 것을 발견했다.이 연구의 환자들은 또한 질병의 증상에 있어 상당한 개선을 보여주었다; 이후 이중맹검, 무작위 대조 실험에서도 할로페리돌의 보조제로 사용될 때 정신분열증 증상을 크게 개선하는 온단세트론이 발견되었고, 두 약물을 복용하는 사람들은 할로페리와 관련된 부작용을 더 적게 경험했다.dol.[52]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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