BHLHE41

BHLHE41
BHLHE41
식별자
에일리어스BHLHE41, DEC2, SHARP1, BHLHe41, HDEC2, SHARP-1, BHLHB3, Basic Helix 패밀리 E41, Basic Helix 패밀리, Member E41, Class Helix-Loopn 연골세포단백질2, 분할강화 및 털관련단백질1, FNSS1
외부 IDOMIM : 60606 MGI : 1930704 HomoloGene : 137401 GenCard : BHLHE41
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

79365

79362

앙상블

ENSG00000123095

ENSMUSG000030256

유니프로트

Q9C0J9

Q99PV5

RefSeq(mRNA)

NM_030762

NM_001271768
NM_024469

RefSeq(단백질)

NP_110389

NP_001258697
NP_077789

장소(UCSC)Chr 12: 26.12 ~26.13 MbChr 6: 145.8~145.81 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

"Basic helix-loop-helix family, member e41" 또는 BHLHE41은 인간과 [5][6][7][8]생쥐의 다양한 조직에서 기본 helix-loop-helix 전사 인자 억제 단백질을 코드하는 유전자이다.그것은 또한 DEC2, hDEC2, SHARP1로 이전에"기본적인 helix-loop-helix 도메인이 포함된 B반, 3"로 알려진 또는 BHLHB3.[9]BHLHE41는 수면 양뿐만 아니라 면역 기능의 역할과 보조 T형 2세포 종 hu와 관련된의 성숙에 영향을 주는 24시간 주기 분자 메커니즘에 그것의 역할에 대해 것은 알려져 있다.호모랄 [10][11]면역

역사

Klaus-Armin Nave 박사의 연구실은 BHLHE41/SHARP1 및 BHLHE40/SHARP2를 기본 나선 루프 헬리릭스([12]BHLH) 단백질군의 새로운 서브패밀리로 식별했다.이들은 BHLHE41/SHARP1과 BHLHE40/SHARP2를 다른 BHLH-단백질 부호화 유전자와 구별하였다. 이는 BHLH-단백질이 배아발달이 끝날 때까지 전사되지 않기 때문이다.BHLHE41의 DNA 배열은 Dr.에 의해 최초로 취득되었다.cDNA 라이브러리 검색을 통한 카토 유키아의 연구실.특히, BHLHE40/DEC1의 시퀀스를 취득해, 표현 시퀀스 태그(EST) 검색을 실시해, BHLHE41/DEC2 시퀀스를 특정했다.BHLHE41/DEC2와 BHLHE40/DEC1은 BHLH [13]도메인에서 97%의 호몰로지를 공유합니다.BHLHE41 유전자의 동정 후, 혼마 겐이치 박사의 연구실은 포유류의 일주기 [14]시계의 조절자 역할을 특징지었다.다른 경로에서 BHLHE41의 역할은 여전히 완전히 특징지어지고 있다.

구조.

BHLHE41은 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH) 단백질 유전자 [13][15]패밀리 내의 DEC 서브패밀리의 구성원이다.BHLHE41은 인간 12번 염색체: 26,120,026-26-125-127에 매핑되었으며 총 길이는 5,101쌍의 [16]염기쌍이다.이 유전자는 또한 마우스 염색체의 6G2-G3와 쥐 염색체의 4q43 원위부 q4에 [13]각각 매핑된다.BHLHE41에는 3가지 알려진 스플라이스 변형이 있습니다.BHLHE41-002[17] 및 BHLHE41-003은[18] 유지된 인트론이며 단백질을 코드화하지 않는다.BHLHE41-001은 5개의 코드 엑손을 포함하고 있으며, 3,837개의 염기쌍의 전사 길이를 가지며, 482개의 아미노산 BHLHE41 [19]단백질을 코드한다.[1] BHLHE40은 BHLHE41의 [20]패러로그이다.BHLHE41은 현재 165개의 알려진 맞춤법을 [21]가지고 있다.[2]

BHLHE41 단백질은 myc-type, 염기성 helix-loop-helix(bHLH) 도메인과 주황색 [22]도메인을 가진다.오렌지 도메인은 여전히 기능이 [23]불분명한 단백질의 BHLH 도메인과 비교하여 카르복시 말단에 위치한 30개의 잔류 배열이다.기본 나선-루프-나선 도메인은 단백질 패밀리의 구성원들이 서로 이량화하여 특정 DNA [24]배열에 대한 결합을 통해 유전자 전사에 영향을 미칠 수 있도록 한다.또한 BHLHE41 단백질은 C 말단에 알라닌 및 글리신이 풍부한 영역을 가지며 코어압축기 [13]그루초와의 상호작용을 위한 WRPW 모티브가 결여되어 있다.

BHLHE41은 표적 유전자 [25]발현을 억제하는 염색질 변형을 매개하기 위해 히스톤메틸전달효소 G9a 및 히스톤탈아세틸화효소 HDAC1 및 Sirt1을 신병합한다.

기능.

일주기

BHLHE41은 주관적인 [14]낮에 피크를 이루는 초강상핵에서 발현된다.이 유전자는 조직의 [26]발달 동안 세포 운명을 조절하기 위해 다운스트림 타겟으로 기능하는 전사 억제제를 코드하는 염기성 나선-루프-나선 인자 유전자의 분할의 털/강화(Hes) 서브패밀리에 속하는 전사 인자를 코드한다.BHLHE41은 Circadian [8]클럭의 조절기 및 전사 억제기 역할을 합니다.클럭과 Bmal의 전사인자가 헤테로다이머를 형성한다.이 헤테로디머는 E-Box 프로모터 원소에 결합함으로써 Per 및 BHLHe41 [27]등의 하류 유전자의 전사를 촉진한다.전사 및 번역 후 BHLHE41(DEC2)의 단백질 생성물이 핵에 재진입하여 (경쟁적 억제를 통해) E-Box 요소 결합을 위해 Clock-Bmal1 헤테로디머와 경쟁한다.이것은 유전자 [14]전사당 억제제 역할을 한다.

비시카디안

BHLHE41은 다른 여러 경로에도 관여하고 있습니다.BHLHE41 전사 수준의 규제 완화는 여러 암의 진행에 대한 지표로 특징지어졌다.낮은 수준의 BHLHE41 전사물은 BHLHE41이 종양 증식을 억제한다는 것을 암시하는 종양 성장과 관련이 있지만, 명확한 작용 메커니즘은 [28]발견되지 않았다.Dec2는 또한 면역 [10]반응 조절에 관여하는 것으로 가정되었다.이러한 경로와 BHLHE41의 특정 역할에 대한 추가 연구는 여전히 진행 중이다.

SHARP1/BHLHE41 및 SHARP2가 없는 마우스에서는 IGF-2가 상승하여 메모리 집적화가 [29]강화된다.

돌연변이

DEC2의 알려진 아미노산 점 돌연변이는 인간의 [10]수면 시기와 지속시간의 생물학적 과정 조절에 영향을 미친다.비록 정확한 작용 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, 이전의 연구들은 돌연변이가 인간과 [10]쥐 모두에게 유사한 영향을 미친다는 것을 암시한다.

DEC2-P385R

DEC2/BHLHE41 DNA 배열에서 C를 G로 치환하는 점 돌연변이는 위치 385에서 프롤린을 아르기닌으로 치환한다.BHLHE41의 위치 385(토크 페이지에 따르면 384)에 있는 프롤린은 프롤린이 풍부한 [24]영역 내에서 고도로 보존된 영역인 BHLHE41의 C 말단 히스톤 탈아세틸라아제 상호작용 영역 근처에 위치한다.이 돌연변이는 BHLHe41의 전사 억제 [30]기능을 완화시킨다.또한 이 돌연변이를 가진 생쥐는 REM 및 비REM 수면의 지속시간이 짧아지고 수면부족에서 [10]보다 쉽게 회복되기 때문에 수면 항상성의 이상을 보인다.이러한 효과는 BHLHE41 녹아웃 마우스에서는 나타나지 않기 때문에 Dec2-P385R 돌연변이는 지배적인 음성 [31]돌연변이로 여겨진다.

Ying-Hui Fu의 연구실은 가족성 자연 단수면자(FNSS)[8][32][24]로 고통 받는 사람들에게서 이러한 돌연변이가 발생했음을 시사했다.가족성 자연 단수면자(FNSS)로 특징지어지는 사람들은 하룻밤에 평균 6시간에서 6시간 반 정도 자연스럽게 자는 상태를 가지고 있다; 그들은 자연 단수면 표현형(NSS)[10]을 가지고 있다.이 돌연변이가 기능하는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, 연구 결과는 BHLHE41이 PER2 [10]유전자와 관련된 경로와 같이 분자 코어 클럭을 조절하는 경로와는 독립적인 경로를 통해 수면 지속 시간을 변화시킨다는 것을 시사한다.또한, BHLHE41과 PER2는 면역 기능에 영향을 미치며, 최근의 연구들은 [10]수면의 잠재적으로 중요한 역할을 조절하는 데 중요할 수 있다고 제안했다.

BHLHE41 녹아웃

BHLHE41 -/- 또는 BHLHE41 늘로도 알려진 BHLHE41 녹아웃 마우스는 활성에 대한 자유 실행 기간에 변화가 없었다.BHLHE41 녹아웃 마우스는 알레르기 천식의 생체내 모델에 피폭된 후 TH2 사이토카인 생성 감소, OVA 펩타이드 반복 자극 후 TH2 반응 불량, 폐포 [10]침윤 감소 등을 나타낸다.BHLHE41 녹아웃 마우스는 부상 후 근육의 산후 재생을 증가시켰다.하지만, 이 쥐들은 배아 근육 [33]회복에 어떠한 결손도 보이지 않았다.

임상적 의의

면역 시스템

BHLHE41은 T세포 활성화의 조절제인 것으로 나타났다.BHLHE41은 Stat6 의존 메커니즘을 통해 CD25 발현을 상향 조절하여 TH2 분화를 촉진하는 IL-2 수용체 매개 신호 경로를 강화한다.Gata3는 BHLHE41 발현을 자동조절루프를 [25]통해 조절함으로써 T헬퍼셀2(Th2) 미분신호를 강화한다.

저산소증

저산소증은 저산소 유도인자-1α(HIF-1α)를 생성하도록 자극하여 저산소 반응을 일으킨다.HIF-1α는 BHLHE41 및 BHLHE40의 전사를 유도한다.이것은 저산소 환경에 도움이 되지 않는 세포 [33]증식을 억제한다고 믿어진다.BHLHE41은 또한 HIF-1α의 [25]분해를 유도하는 프로테아솜 복합체에 HIF-1α를 제시함으로써 저산소 반응을 차단할 수 있다.

근육

BHLHE41은 여러 메커니즘을 통해 MyoD 활성을 억제함으로써 근원적 분화를 억제하는 것으로 나타났다.BHLHE41이 MyoD 및 E47에 의해 이량화되면 기능하는 MyoD-E47 헤테로디머의 형성을 방지할 수 있습니다.BHLHE41이 K240 및 K255에서 SUMOIL화되면 히스톤메틸전달효소 G9a를 신병합한 후 MyoD의 표적 유전자의 프로모터 부위에서 억제 히스톤3 리신9 디메틸화(H3K9me2)를 촉매한다.또한 G9a는 MyoD의 전사 [25]활동을 억제하는 MyoD를 메틸화한다.

BHLHE41 및 BHLHE40은 SREBP-1(일명 ADD-1) Isoforms SREBP-1a 및 SREBP-1c의 전사 대상입니다.SREBP-1에 의해 유도된 후 BHLHE41 및 BHLHE40은 나의 형성을 억제했습니다.BHLHE40과 BHLHE41은 골격근의 여러 수축성 단백질과 미토콘드리아 단백질의 발현을 변화시키는 것으로 알려져 있다.BHLHE41 및 BHLHE40도 SREBP-1을 억제한다.이는 24시간 순환하는 근육에서 SREBP-1, BHLHE40 및 BHLHE41 사이에 음의 피드백 루프를 형성하며, SREBP-1과 BHLHE40/[33]BHLHE41 사이에는 12시간의 오프셋이 있다.또한 BHLHE41은 근육의 [34]염증과 지방성 분화를 억제하는 것으로 알려져 있다.

육종, 구강암, 간암, 대장암

BHLHE41은 육종세포와 구강암세포에서 혈관내피성장인자(VEGF)의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.또한 BHLHE41은 간세포암세포의 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)을 억제한다.BHLHE40은 종양세포에서 아포토시스, 노화, 상피-간엽 전이(EMT)를 유도하는 반면 BHLHE41은 일주기 발현을 나타내 육종세포 및 간세포암세포에서 [34]EMT, 아포토시스 및 전이를 억제한다.대장암에 인접한 정상조직에서 BHLHE41 [35]발현 수치가 높은 것으로 나타났다.BHLHE40과 BHLHE41을 화학요법의 [34]표적 유전자로 사용할 수 있는지 연구 중이다.

유방암

BHLHE41은 삼중음성유방암(TNBC)[36] 전이의 중요한 조절자로 생각된다.p63 전이억제제에 의해 조절되는 BHLHE41은 HIF-1α 및 저산소 유도인자 2α(HIF-2α)[36]의 억제를 통해 TNBC를 억제한다.연구에 따르면 BHLHE41은 HIF에 기계적으로 결합하고 프로테아솜 [36]분해를 촉진함으로써 HIF 표적 유전자의 발현을 제한하기에 충분하고 필수적입니다.BHLHE41과 CyclinG2의 발현이 높은 유방암 종양은 전이 위험이 [37][38]낮은 것으로 생각된다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

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