쿡-힐브론 티아졸 합성

Cook–Heilbron thiazole synthesis
티아졸 위치 번호 부여 우선순위 시스템.

Cook-Heilbron 티아졸 합성은 α-아미노니트릴 또는 아미노시노아세테이트와 디티오산, 이황화탄소, 옥시술피드 또는 이소티오신산염의 화학 반응을 통해 5-아미노티아졸의 형성을 실온 및 경도 [1][2]또는 수성 조건에서 강조한다.티아졸의 제2 및 제4위치의 치환기 변화를 시작 [2]시약의 다른 조합을 선택함으로써 도입한다.

Cook-Heilbron thiazole synthesis reaction overview.png

이 반응은 1947년 Alan H. Cook, Sir Ian Heilbron, 그리고 A에 의해 처음 발견되었다.L Levy는 유의한 수율과 [1]범위의 다양성을 가진 5-아미노티아졸 합성의 첫 번째 예 중 하나이다.발견되기 전에는 5-아미노티아졸은 비교적 알려지지 않은 화합물이었지만 합성적인 흥미와 [1][3]효용성이 있었다.이들의 주요 연구는 디티오페닐아세트산을 아미노아세토니트릴 및 에틸 아미노시아노아세테이트와 각각 [1]반응시켜 5-아미노-2-벤질아졸과 5-아미노-4-카르베톡시-2-벤질아졸의 형성을 설명했다.쿡과 헤이브론의 후속 실험은 "Studies in the Azole Series"라는 제목의 일련의 출판물에 자세히 설명되어 있으며 퓨린과 피리딘의 [3][4][5][6]형성에 5-아미노티아졸 합성의 범위를 확장하려는 초기 시도를 설명하고 있다.

쿡-힐브론 티아졸 합성
의 이름을 따서 명명됨 앨런 H. 쿡
이안 헤이브론
반응형 링 형성 반응

메커니즘

The mechanism for the Cook-Heilbron synthesis of a 5-aminothiazole starting from an a-aminonitrile and carbon disulphide. An adaptation of the mechanism proposed in Li, J. (2004). Name Reactions A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications.

α-아미노니트릴과 카본디술피드로부터 5-아미노티아졸을 합성하는 반응기구의 제1공정에서 α-아미노니트릴의[7] 질소에 대한 단독쌍이 카르본디술피드의 약간 전기성 탄소에 대해 친핵성 공격을 실시한다.이 부가 반응은 탄소-황 이중 결합의 전자를 황 원자 중 하나로 밀어냅니다.Lewis Base로 작용하는 황 원자는 니트릴의 탄소 원자에 전자를 기증하여 분자 내 5-exo-dig 고리화에서 황-탄소 시그마 결합을 형성합니다.이 환화는 물과 같은 염기가 위치 3과 4에서 수소를 추출할 때 호변이성화 과정을 거치는 5-이미노-2-티온 티아졸리딘 화합물을 형성한다.탄소-수소 시그마 결합에서 나온 전자는 티아졸 고리 안으로 밀어 넣어 인접한 탄소 원자와 두 개의 새로운 이중 결합을 형성하고 두 개의 새로운 질소-수소 및 황-수소 시그마 결합의 형성을 촉매합니다.이러한 호변이성은 열역학적으로 유리하여 방향족 최종 생성물인 5-아미노티아졸을 생성하기 때문에 발생합니다.

적용들

Cook-Heilbron 티아졸 합성의 적용 사례는 [2]문헌에서 거의 찾아볼 수 없다.최근에는 R-그룹 다양성을 [8]도입하기 쉽기 때문에 한츠슈 티아졸 합성의 수정이 가장 일반적이다.

그러나 2008년 스콧 외 연구진은 새로운 암 [9]치료제에 사용하기 위해 새로운 피리딜 및 티아조일 비스아미드 CSF-1R 억제제를 합성하기 위한 접근법에 쿡-힐브론 합성을 사용했다.생체 내 항암 활성에 대해 분석된 몇 가지 화합물에는 쿡-힐브론 접근법을 사용하여 합성된 티아졸 유도체가 포함되어 있었다.예를 들어 2-메틸-5-아미노티아졸은 티아졸 비사민 [9]합성의 일부로 아미노아세토니트릴과 에틸디시오아세테이트의 축합 및 사이클화를 통해 제조되었다.

An example of an application of the Cook-Heilbron thiazole synthesis. Illustrates the synthesis of 2-methyl-5-aminothiazoles were prepared via condensation and cyclization of aminoacetonitrile and ethyldithioacetate as part of an approach to synthesize pyridyl and thiazoyl bisamide CSF-1R inhibitors for use in novel cancer therapeutics. Adapted from study by 12. Scott et al. (2008). Pyridyl and thiazolyl bisamide CSF-1R inhibitors for the treatment of cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(17), pp.4794-4797.

관련성

티아졸은 많은 생물학적 활성 화합물의 필수 성분으로 약물 [10]설계에서 중요한 특징을 가지고 있습니다.티아졸은 티아조푸린과 다사티닙(항종양제), 리토나비르(항HIV제), 라부코나졸(항균제), 멜록시캄과 펜티아작(항염제), 니자티딘(항울증제)[10]과 같은 많은 약리 화합물에서 발견된다.

따라서 티아졸을 합성하기 위한 다양한 접근법을 이해하고 적용함으로써 약물의 설계 및 합성 경로 최적화에 있어 보다 큰 유연성을 얻을 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d Cook, A. H; Heilbron, Ian (1947). "Studies in the azole series. Part I. A novel route to 5-aminothiazoles". J. Chem. Soc. 1: 1594–1598. doi:10.1039/JR9470001594. PMID 18898853.
  2. ^ a b c Li, J (2013). Heterocyclic Chemistry in Drug Discovery. Hoboken, N.J.: Wiley.
  3. ^ a b Cook, A. H.; Heilbron, Ian; Levy, A. L. (1947). "319. Studies in the azole series. Part II. The interaction of α-amino-nitriles and carbon disulphide". J. Chem. Soc.: 1598–1609. doi:10.1039/jr9470001598. ISSN 0368-1769.
  4. ^ Cook, A. H.; Heilbron, Ian; Mahadevan, A. P. (1949). "225. Studies in the azole series. Part XI. The interaction of α-amino-nitriles, hydrogen sulphide, and ketones". J. Chem. Soc.: 1061–1064. doi:10.1039/jr9490001061. ISSN 0368-1769.
  5. ^ Cook, A. H.; Heilbron, Ian; Macdonald, S. F.; Mahadevan, A. P. (1949). "226. Studies in the azole series. Part XII. Some thiazolopyrimidines". Journal of the Chemical Society (Resumed): 1064. doi:10.1039/jr9490001064. ISSN 0368-1769.
  6. ^ Cook, A. H.; Davis, A. C.; Heilbron, Ian; Thomas, G. H. (1949). "228. Studies in the azole series. Part XIV. A new synthesis of purines". Journal of the Chemical Society (Resumed): 1071. doi:10.1039/jr9490001071. ISSN 0368-1769.
  7. ^ Li, J (2004). Name Reactions A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Fifth edition. Springer International Publishing.
  8. ^ Hantzsch, A.; Weber, J. H. (July 1887). "Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 20 (2): 3118–3132. doi:10.1002/cber.188702002200. ISSN 0365-9496.
  9. ^ a b Scott, David A.; Aquila, Brian M.; Bebernitz, Geraldine A.; Cook, Donald J.; Dakin, Les A.; Deegan, Tracy L.; Hattersley, Maureen M.; Ioannidis, Stephanos; Lyne, Paul D. (2008). "Pyridyl and thiazolyl bisamide CSF-1R inhibitors for the treatment of cancer". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18 (17): 4794–4797. doi:10.1016/j.bmcl.2008.07.093. ISSN 0960-894X. PMID 18694641.
  10. ^ a b Ayati, Adile; Emami, Saeed; Asadipour, Ali; Shafiee, Abbas; Foroumadi, Alireza (2015). "Recent applications of 1,3-thiazole core structure in the identification of new lead compounds and drug discovery". European Journal of Medicinal Chemistry. 97: 699–718. doi:10.1016/j.ejmech.2015.04.015. ISSN 0223-5234. PMID 25934508.