로빈슨-가브리엘 합성

Robinson–Gabriel synthesis

로빈슨-가브리엘 합성은 2-아실아미노-케톤이 분자 내에서 반응한 후 탈수되어 옥사졸을 얻는 유기 반응입니다. 반응을[1][2][3] 촉매하기 위해서는 사이클로하이드레이션제가 필요합니다. 1909년과 1910년에 각각 반응을 기술한 로버트 로빈슨 경과 지그문트 가브리엘의 이름을 따서 명명되었습니다.

The Robinson–Gabriel synthesis
로빈슨-가브리엘 합성

2-아실아미노-케톤 출발 물질은 Dakin-West 반응을 이용하여 합성할 수 있습니다.

반응 메커니즘

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케토 부분(1)의 양성자화에 이어 고리화(2) 및 탈수(3)가 뒤따르고, 옥사졸 고리는 시작하는 2-아실아미도케톤이 쉽게 중화될 수 있는, 덜 염기성인 것인 (4).[4] 라벨링 연구에 따르면 아미드 산소는 가장 기본적인 루이스 산소이므로 옥사졸에 포함된 산소입니다.[5]

수정사항

최근 로빈슨-가브리엘 합성의 고체상 버전이 설명되었습니다. 반응은 트리플루오로아세트산 무수물이 에테르 용매에서 사이클로하이드레이션제로 사용되고 2-아실아미도케톤이 질소 원자에 의해 벤즈하이드릴형 링커에 연결되는 것을 필요로 합니다.[6]

Keni et al. 에 기재된 바와 같은 옥사졸론 템플릿을 사용한 옥사졸의 원팟 합성.[7]

일반적인 옥사졸론 템플릿을 사용한 Friedel-Crafts/Robinson-Gabriel 합성을 통해 1포트 다양성 지향 합성이 개발되었습니다. Friedel-Craft Lewis 산으로서의 염화알루미늄과 Robinson-Gabriel 사이클로데하이드레이션제로서의 Trifluoromethanesulfonic 산의 조합이 원하는 생성물을 생성하는 것으로 결정되었습니다.[7]

Robinson-Gabriel 사이클로하이드레이션의 대중적인 확장은 Wipf et al.에 의해 쉽게 구할 수 있는 아미노산 유도체로부터 치환된 옥사졸의 합성을 허용하는 것으로 보고되었습니다. 이것은 β-케토아미드를 Dess-Martin 시약으로 측쇄 산화한 후 중간체 β-케토아미드를 트리페닐포스핀, 요오드 및 트리에틸아민으로 사이클로하이드레이션함으로써 달성됩니다.[8]

또한 Ugi 시약에서 시작하여 분자 내 옥사졸 코어로 끝나는 Ugi와 Robinson-Gabriel의 결합된 합성이 보고되었습니다. 옥사졸은 우기 중간체로부터 형성되며, 이는 로빈슨-가브리엘 사이클로데하이드레이션을 황산으로 수행하는 데 이상적입니다.[9]

사이클로 탈수제

Robinson-Gabriel 합성에 많은 사이클로 탈수제가 사용되는 것으로 밝혀졌습니다. 역사적으로 탈수제는 농축 황산입니다. 현재까지 반응은 펜타클로라이드인, 오산화인, 염화인, 염화인, 티오닐, 인산-아세트산 무수물, 폴리인산 및 무수불화수소 등 다양한 다른 제제들과 함께 진행되는 것으로 나타났습니다.[10]

적용들

옥사졸은 자연적으로 분리된 여러 화합물에서 일반적인 하부 구조인 것으로 밝혀져 화학 및 제약 업계에서 주목을 받고 있습니다. Robinson-Gabriel 합성은 Diazonamide A, Diazonamide B,[11][12] bis-phosphine platinum (II) 복합체,[13] Mycalolide A,[14] (-)-Muscoride A를 포함하는 옥사졸을 포함하는 분자를 다루는 여러 연구에서 사용되었습니다.[15]

에릭 바이론(Eric Biron) 등은 상기 기술된 β-케토아미드의 Wipf 및 Miller의 사이클로하이드레이션에 의해 디펩티드로부터 고체상 상에서 1,3-옥사졸 기반 펩티드의 고체상 합성을 개발하였습니다.[16]

Lilly Research Laboratories는 제2형 당뇨병에 유익한 영향을 미칠 수 있는 이중 PPARα/ γ 작용제의 구조를 공개했습니다. 로빈슨-가브리엘 사이클로하이드레이션은 두 반응 합성의 두 번째 부분입니다. 아스파르트산 β에스테르를 아실화하여 탄소-2에 연결된 제1 치환기를 분화시킨 후, Dakin-West를 keto-amide로 전환하여 제2 치환기를 도입하는 것을 시작으로, 그리고 DMF의 옥시클로라이드 인 또는 아세트산 무수물의 촉매 황산을 사용하여 90°C에서 30분 동안 로빈슨-가브리엘 사이클로하이드레이션으로 끝납니다.[17]

참고문헌

  1. ^ Robinson, R. (1909). "CCXXXII.—A new synthesis of oxazole derivatives". J. Chem. Soc. 95: 2167–2174. doi:10.1039/ct9099502167.
  2. ^ Gabriel, S. (1910). "Eine Synthese von Oxazolen und Thiazolen. I". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 43: 134–138. doi:10.1002/cber.19100430117.
  3. ^ Gabriel, S. (1910). "Synthese von Oxazolen und Thiazolen II". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 43 (2): 1283–1287. doi:10.1002/cber.19100430219.
  4. ^ Turchi, I. (Sep 15, 2009). Heterocyclic Chemistry in Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 235. ISBN 978-1-118-14890-7.
  5. ^ Wasserman, H.H.; Vinick, F.J. (March 7, 1973). "The Mechanism of the Robinson-Gabriel Synthesis of Oxazoles". J. Org. Chem. 38 (13): 2407–2408. doi:10.1021/jo00953a028.
  6. ^ Pulici, M.; Quartieri, F; Felder, E.R. (April 13, 2005). "Trifluoroacetic Anhydride-Mediated Solid-Phase Version of the Robinson-Gabriel Synthesis of Oxazoles". J. Comb. Chem. 7 (3): 463–473. doi:10.1021/cc049831h. PMID 15877475.
  7. ^ a b Keni, M.; Tepe, J.J. (April 9, 2005). "One-Pot Friedel-Crafts/Robinson-Gabriel Synthesis of Oxazoles using Oxazolone Templates". J. Org. Chem. 70 (10): 4211–4213. doi:10.1021/jo0501590. PMID 15876123.
  8. ^ Wipf, P.; Miller, C.P. (April 6, 1993). "A New Synthesis of Highly Functionalized Oxazoles". J. Org. Chem. 58 (14): 3604–3606. doi:10.1021/jo00066a004.
  9. ^ Shaw, A. Y.; Xu, Z.; Hulme, C. (2012). "Ugi,Robinson-Gabriel reactions directed toward the synthesis of 2,4,5-trisubstituted oxazoles". Tetrahedron Lett. 53 (15): 1998–2000. doi:10.1016/j.tetlet.2012.02.030. PMC 3613284. PMID 23559684.
  10. ^ Turchi, I. (Sep 15, 2009). The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Oxazoles. Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs. John Wiley & Sons. p. 3. doi:10.1002/9780470187289. hdl:2027/mdp.39015078685115. ISBN 9780471869580.
  11. ^ Nicolaou, K.C.; Hao, J.; Reddy, M.V.; Rao, P.B.; Rassias, G.; Snyder, S.A.; Huang, Xianhai; Chen, D.Y.-K.; Brenzovich, W.E.; Giuseppone, N.; Giannakakou, P.; O'Brate, Aurora (September 18, 2004). "Chemistry and Biology of Diazonamide A: Second Total Synthesis and Biological Investigation". J. Am. Chem. Soc. 126 (40): 12897–12906. doi:10.1021/ja040093a. PMID 15469287.
  12. ^ Zhang, J; Ciufolini, M.A. (2011). "An Approach to the Bis-oxazole Macrocycle of Diazonamides". Org. Lett. 13 (3): 390–393. doi:10.1021/ol102678j. PMID 21174393.
  13. ^ Kindahl, T; Ellingsen, P.G.; Lopes, C.; Brannlund, C.; Lindgren, M.; Eliasson, Bertil (2012). "Photophysical and DTF Characterization of Novel Pt(II)-coupled 2,5-Diaryloxazoles from Nonlinear Optical Absorption". J. Phys. Chem. A. 116 (47): 11519–11530. Bibcode:2012JPCA..11611519K. doi:10.1021/jp307312v. PMID 23102256.
  14. ^ Hoffman, T.J.; Kolleth, A.; Rigby, J.H.; Arseniyadis, S.; Cossy, J. (2010). "Stereoselective Synthesis of the C1-C11 and C12-C34 Fragments of Mycalolide A". Org. Lett. 12 (15): 3348–3351. doi:10.1021/ol101145t. PMID 20670003.
  15. ^ Wipf, P.; Venkatraman, S. (1996). "Total Synthesis of (−)-Muscoride A". J. Org. Chem. 61 (19): 6517–6522. doi:10.1021/jo960891m. PMID 11667514.
  16. ^ Biron, E.; Chatterjee, J.; Kessler, H (2006). "Solid-Phase Synthesis of 1,3-Azole-Based Peptides and Peptidomimetics". Org. Lett. 8 (11): 2417–2420. doi:10.1021/ol0607645. PMID 16706540.
  17. ^ Godfrey, A.G.; Brooks, D.A.; Hay, L.A.; Peters, M.; McCarthy, J.R.; Mitchell, D. (2003). "Application of the Dakin-West Reaction for the Synthesis of Oxazole-Containing Dual PPARα/γ Agonist". J. Org. Chem. 68 (7): 2623–2632. doi:10.1021/jo026655v. PMID 12662031.